维生素d和nafld的严重程度无关

根据公布的调查结果，缺乏维生素d与非酒精性脂肪性肝病(nafld)的严重程度不相关。

杜克大学医学中心的胃肠病和肝病科的yuval a. patel博士称：据我们所知，这是第一个关于血清25羟维生素d水平和肝脏的表达维生素d代谢基因与nafld严重程度的研究;对活检证实nafld患者进行的横断面分析中，我们没有发现维生素d与nafld诊断或组织学严重程度之间的关联。

patel尔和他的同事们对283个研究对象进行了分析研究，其中227个白人、45个黑人、9个西班牙裔人、2个亚洲人。这项研究包括244例nafld患者，余下的为对照组。研究人员指出，对照组肝活检没有发现nafld;两组在维生素d补充剂的使用、体重系数、性别和年龄方面均具有可比性。

研究人员发现，nafld患者更有可能存在更高的糖化血红蛋白水平(6.5 ± 1.2 vs. 5.9 ± 1; p = .009);来自代谢和减肥手术计划的患者更不可能存在脂肪肝活检证实nafld (p = .008);此外，patel和同事们发现，nafld组患者和对照组参与者的25羟基维生素d水平没有差异(27.6 ± 11.8 ng/ml vs. 27.9 ± 12.8 ng/ml; p = .88)。

研究人员写道，以下参与者的维生素d水平更高：使用维生素d补充剂(n = 93; 31.2 ± 13.0 vs. 25.9 ± 10.9; p = .0003)、肤色浅(28.4 ± 11.6 vs. 24.6 ± 12.8; p = .039)。研究人员还指出，与深肤色参与者相比，浅肤色的nafld比例更大(与对照组相比)(83.6% vs. 64.1%; p = .005)。

肝病中的维生素D：从发生病理到临床诊断

本文来自韩源平教授的：Vitamin D in liver diseases: From mechanisms to clinical trials、

Abstract：

1. 传统上我们认为Vitamin D 是调控钙磷在体内平衡的关键维生素。

2. 大量的临床证据发现在多种慢性疾病中，维生素D缺乏所导致的风险和患病率（prevalence）所起到的重要角色。

3.生物活性的VD——1,25羟基维生素D3在两种不同的系统中合成：一是在肝脏和肾脏中的两步羟基化（主要作用于钙磷吸收、稳态调节），也可以在免疫细胞在局部感染（locally infection）中产生（主要作用于免疫调节中），在免疫系统中VD的作用主要由诱导抗菌肽产生，抑制内在的免疫反应；诱导Th2细胞因子的产生，以及刺激T调节型T细胞的生成。

4.VD的补充能够通过持续的病毒反应从而极大的加强干扰素以及利巴韦林治疗（抗菌）

5.25羟基-VD相比于1,25-OH-VD能够更加直接的抑制丙肝，病毒的装配？

6.（显而易见的）VD缺乏与酒精性（非酒精性）脂肪肝密切相关

正文：

生物活性的VD，由两个不同的系统合成，并发挥着不同的作用

1.我们通常可以从动物（吃肉）获取VD3（胆钙化醇），通过吃植物（蔬菜）获取VD2（麦角钙化醇），VD可以在阳光的照射下从皮肤中由胆固醇进行合成。皮肤细胞中的7-脱氢胆固醇可以转化为VD3前体，并通过异构化的过程转化为维生素D3（也就是胆钙化醇，骨化三醇）。

2.生物活性的VD合成中的第一步在肝脏细胞（hepatocytes）中由Cyp2R1以及Cyp27A1所催化完成VD3的25-的羟基化，接着肝脏细胞分泌出25（OH）D3，并与维生素D结合蛋白所结合并转运至肾脏（kidney），并由Cyp27B1（ 通路：血清中的低钙→血清中的甲状腺旁激素→Cyp27B1的水平升高 ）催化25（OH）D3的一号位，转化为生物活性形式的1,25(OH)D3（我们称其为骨化三醇）

3.生物活性的VD3生成后（骨化三醇），可以在肾脏、以及其他VD-靶向组织的地方，诱导产生具有催化活性的酶—— 24-羟基化酶（Cyp24A1，其转录活性由Serum中的甲状旁腺激素PTH由低钙水平所驱使） ，这种酶可以使骨化三醇失去活性，并使其降解（然后重新参与循环）。

4.在血清（serum）中我们发现，骨化二醇的水平远高于骨化三醇，说明该反应的限速步骤是第三步，也就是Cyp27B1的一号位羟基化步骤。其水平由同一个细胞中的两种催化剂Cyp27B1以及Cyp24A1所保持平衡（生成与分解）

5.在健康人的血清中骨化二醇的水平在25-40 ng/mL，而骨化三醇的水平在20-45 pg/mL

6. 除了肝脏-肾脏环路生产骨化三醇外，免疫系统也可以。首次在结节病（肺的钙化）中发现，随后发现普通巨噬细胞（macrophages）在脂多糖LPS（lipopolysaccharide）以及IFN-γ（干扰素）的刺激下也可以生成骨化三醇。这种在单核细胞、巨噬细胞中的合成路径中， Cyp27B1（第二部催化的酶）的水平并不受血清中钙水平调节。

7. 肝脏-肾脏中的骨化三醇主要作用是调节钙通过肠粘膜进行转运（保持钙水平稳定，骨钙储存 deposition）

8.由免疫细胞产生的骨化三醇更多贡献于免疫调节功能（对血钙调节也有作用）：针对感染与免疫调节的保护措施。

9.免疫系统的骨化三醇并不受到PTH的诱导调节，是独立进行的。（虽然是同一个Cyp27B1基因），这种调节具有组织特异性，更多由表观遗传学所决定。

由VD信号所调控的基因的、非基因的信号通路

基因通路：

1. VDR：Vitamin D receptor （是一种转录因子TF）有四个不同的域domain：

（1）一个骨化三醇所结合的ligand

（2）一个类维生素A（retinoid）受体（被称作维甲类x受体，RXR）的结合域

（3）一个能够识别VDR结合顺式元素的DNA结合位点（与DNA结合的VDR的结构域）

（4）一个能够与其他转录因子结合的活性域

2.VDR经过磷酸化修饰后与RXR形成异源二聚体，并移动至细胞核中所靶向的VDR顺式元件所结合，称其为VDREs.

3.大多数被骨化三醇所管理（调节）的基因，在他们的启动子中，都有很多的VDREs。

4.这种活性的复合物（VDREs和VDR）能够招募co-激活因子或者co-抑制因子，从而促进或抑制目的基因的转录

5.在细胞水平，VDR的信号途径（激活）能够阻止细胞周期的过渡期（也就是抑制细胞增殖），并且能够促进细胞分化。

VD所调节的基因可分为五类：

（1）由骨化三醇抑制产生的，与骨化三醇合成有关的位点 Cyp27A1,Cyp27B1以及PTH。Cyp24A1，由骨化三醇诱导所产生，负责其降解

（2）由骨化三醇促进（上调）产生的，钙结合蛋白（calbingin）以及TRPV6（一种钙离子通道），与钙的稳态调节有关

（3）由骨化三醇诱导（注意用词）产生的，抗菌肽（cathelicidin）以及defensin beta（防御素？），与免疫调节有关

（4）由骨化三醇抑制产生的，IL-2（白介素2）、IL-12以及IFN-γ，与免疫系统调节与抑制有关

（5）由骨化三醇促进（上调）产生的，与胆汁酸代谢有关的：抑制Cyp7A1（胆汁酸合成的关键酶）生成的FGF15（fifibroblast growth factor 15 for murine，小鼠成纤维细胞生长因子15），和ASBT(胆汁酸在体内表达所依赖的，重吸收胆汁酸相关的）。

非基因通路：

1.一项研究发现，1,25-二羟基维生素D3，可以诱导肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)的快速和短暂释放，这些物质可以迅速激活PKC，通过电压操作的通道调节成肌细胞内的Ca2+流量.（这种信号转导、快速的钙铜梁的过程是独立于基因的）

2.VDR在小鼠和人的胃肠道上皮细胞中均高表达

3.一项研究表明，VD可以从回肠诱导FGF15, FGF15可能因此靶向肝脏，抑制胆囊酸合成的关键酶Cyp7A1

免疫系统中的VD：

固有免疫细胞、适应性免疫细胞都能够生成骨化三醇

1. 从肉芽肿疾病（一种肝纤维化）的病人的体内分离出的单核细胞、巨噬细胞都能够自发产生骨化三醇

2.细胞因子（如IFN-γ、LPS）打击的正常人体内外周血中分离出的单核细胞能够很容易地合成骨化三醇

3.活性VD抑制CD40L诱导的单核细胞、以及TNF-α、IL-1的生成（抗炎作用）

抗原呈递细胞表达VDR以及其信号通路机制

1. 骨化三醇能够趋势单核细胞向巨噬细胞的转化（VDR的表达以及其在信号转导中的重要性）

2. 在骨化三醇的共同刺激下，同种异缘的T细胞刺激树突状细胞的转化很弱 （骨化三醇可以通过抑制树突状细胞的分化、成熟以及向抗原呈递细胞的转化，从而调节免疫系统）

VD能够诱导先天免疫细胞生成抗菌肽

1.VD能够诱导CD14的生成（调节先天免疫）

2.VD能够通过胃肠道中的巨噬细胞途径，从而上调抗菌肽的表达（抗菌肽、β-防御素）

3.巨噬细胞中的Toll样受体激活可以诱导生成抗菌肽（被VDR拮抗剂或非特异性抑制剂如1-羟化酶所抑制）——抗菌肽的诱导需要VDR的从头合成（de novo synthesis）

4.通过1,25-二羟基维生素D诱导β -防御素表达需要额外激活NF-kappaB位点，该位点通过IL-1的机制靠近其VDRE，表明炎症信号和免疫调节的聚合。

5. VD诱导的胃肠道抗菌肽可能是宿主防御调节先天免疫系统的典型例子。

Th细胞和VD（辅助型T细胞）

1. Th1细胞分泌促炎因子（干扰素IFN-γ、IL-2），并激活B细胞产生IgG2a球蛋白

2.大量证据表明，VD/VDR可以通过下调IL-2（T细胞增殖及激活的关键细胞因子）从而抑制Th1细胞

3.骨化三醇抑制IL-12以及IFN-γ（Th1的两种主要的促炎细胞因子，还有TNF-α）

4.相比之下， Th2细胞分泌IL-4和IL-10，并诱导B细胞产生IgG1和免疫球蛋白E (IgE)，其方式偏向于免疫调节。

5.先天免疫中活性的单核细胞、树突状细胞以及后天免疫中的B细胞能够产生IL-12（诱导Th0向Th1的转化）

（思考骨化三醇抑制IL-12促炎因子抑制Th0的转化，并且抑制IL-2，Th1的促炎因子）

总结：骨化三醇通过抑制单核细胞以及B细胞从而抑制IL-12的产生，从而最终限制辅助性T细胞1型的活性

VD上调调节性T细胞（Treg）从而达到免疫调节/耐受,Treg 先天免疫细胞 抑制抗原诱导的特异性免疫活性

1. 流行病学研究发现：血液中低VD水平与自身免疫病有关系

2.生物活性的VD能够加强Treg的活性，体循环中低水平的骨化二醇与 Treg功能受损 以及多发性硬化的发生率高相关。

3.高水平的1，25-二羟基维生素D与多发性硬化中的Th2偏斜和Tregs增加（补充效应）有关

4.?在皮肤免疫损伤模型中，局部应用1，25-二氢XL维生素D可以通过 诱导抗原特异性Tregs抑制抗原诱导的CD8+细胞活化

5. 大量补充维D3，发现 CD4+、CD25hi、FoxP3+、Tregs细胞显著增加 ，自发合成骨化三醇增加

VD对Th2细胞的直接调节

1.?VDR激活通过 抑制Th1，而增加Th2细胞发育来促进Th细胞极化 ，从而 抑制干扰素-γ并上调白细胞介素-4、白细胞介素-5和白细胞介素-10的产生。

2. VD诱导的效果大部分通过IL-4介导完成， IL-4的中和基本上完全抵消了D3治疗后可见的Th2细胞的增加。

3.?过敏性哮喘与Th2细胞密切相关。然而，VDR敲除小鼠未能发展成实验诱导的过敏性哮喘，这表明 VD信号在Th2驱动的炎症产生中起重要作用。

4.?施用1，25-二羟基维生素D通过降低血清OVA特异性IgE水平、气道嗜酸性粒细胞增多和Th2相关细胞因子 显著抑制卵清蛋白(OVA)诱导的过敏

（抑制过敏反应的方法）

慢性肝病中的VD deficiency 以及临床诊断

1. 慢性肝病中VD 的缺乏是很普遍的 frequently found

2. 在大鼠中 活性VD可以抑制肝脏星形细胞的激活以及肝脏毒性诱导的肝硬化

（什么尺度是足够的VD？目前是不清楚的 跟钙磷吸收的VD水平不能够进行一概而论的判断）

3. 在肝病中 目前定义 32ng/mL 的骨化二醇水平是一个疾病发生的阈值水平

※非酒精性脂肪肝肝炎（NASH）中的VD

1. NASH由NAFLD疾病发生而来，以肝炎、脂质过量为特点

2.?约60%的肝甘油三酯来自饮食中的血清非酯化脂肪酸，而约26%的甘油三酯来自肝脏中的从头合成，这表明 异常的甘油三酯摄入可能是非酒精性脂肪性肝病发生的主要原因（尽量避免使用超标的TG）

3.?通过胆汁酸有效乳化脂质来对过量摄入可能是导致肝脏脂质过度积累的第一步。

4.?胆汁酸在许多水平上受到严格控制，从它们在 肝脏中的合成和分解代谢、在胆囊中的储存和饭后的分泌、在回肠中的重吸收，直到它们在肝脏中的降解结束 。

5.?在分子水平上，胆汁酸通过法呢样X受体和与RXR的相互作用受到负反馈控制。（VDR的调控）

（发现 VD通过诱导肠道FGF15抑制Cyp7A1来抑制胆汁酸的合成 ，进而诱导肝脏小异二聚体伴侣(SHP)，一种靶向Cyp7A1基因的转录抑制因子。）

VD还诱导肠道胆汁酸转运体进行再吸附，导致胆汁酸合成的反馈抑制

VD可以诱导Cyp3A4，一种胆汁酸分解代谢的关键酶，表明在脂质吸附中的潜在作用

（VD缺乏可能通过不足的抑制调节加重NAFLD,NASH）

酒精性脂肪肝（ALD）中的VD

1. VD缺乏是ALD的重要因素。

2. 酒精性肝硬化的患者中，85%的患者的血清VD水平低于50nmol/L，55%的患者低于25nmol/L（在健康人的血清中骨化二醇的水平在25-40 ng/mL）

3. VD 对ALD的影响暂不清楚，合成代谢？分解代谢？对酒精的代谢影响？

细菌性肝炎中的VD

1.患有慢性丙型肝炎感染（chronic hepatitis C infection）的患者中VD缺乏的患病率和风险很高。

2. VD 能够加强 sustained virologic response（SVR）的应答反应，在HCV患者中尤其明显（可以增强抗菌反应）。

3. 低VD与炎症相关，如晚期患者中升高的IL-17和IL-23水平所示。

总结：

1.?在组织和细胞水平上，通过其在免疫细胞和肠道中丰富的核受体，VD通过抑制Th1、促进Th2反应和增强Tregs来抑制先天和适应性免疫。

2. 临床试验取得了惊人的结果，表明补充VD可以显著提高基于干扰素的抗HVC治疗。

3.??我们的研究：表明VD可能通过多种机制抑制胆汁酸的生物利用度，从抑制肝脏中胆汁酸的合成，促进胆盐在胆囊中的滞留，在肠道中的再吸附，到其在肝脏中的分解。

4.? 限制骨化三醇大剂量和长期应用的一个主要副作用是其产生高钙血症的可能性。（important）

我们试图找到一种指导方法——既可以保留VD在免疫调节中的重要作用，同时又可以减少其产生高钙血症的重要影响，需要我们继续付出努力...

当身体出现哪些不适症状，可能和维生素D缺乏有关?

在现实生活中，当身体出现以下几种症状的时候，就说明是缺乏维生素D：

第一种症状是长期情绪低落。在现实生活中，有不少人认为情绪低落跟维生素D是没有任何关联的，事实上，这也是一种错误的认识。根据相关的科学研究表明，绝大多数抑郁症患者在患病期间服用维生素D片，对于抑郁症有很明显的克制效果。如果长时间的缺乏维生素D可能会引起情绪抑郁，且这种情况在老年群体中最为常见。

第二种症状是腰酸背痛。事实上，维生素D对于钙的吸收是至关重要的，如果长时间的缺乏维生素D，会导致身体吸收钙离子的能力大打折扣，引起骨骼缺钙、全身骨骼都感觉到有酸胀感，腰酸腿痛。如果平时出现类似情况则需要考虑是否是缺乏维生素D。

第三种症状是感冒久治不愈。事实上，维生素D平时会帮助维系我们自身的免疫功能，当身体缺乏维生素D之后，我们体内的免疫功能也会降低。此时如果收到外界病毒入侵或是患上感冒，如果只依靠自身的免疫功能恢复则需要很是漫长的时间。当身体长期缺乏维生素D，常见的会引起支气管炎、病毒性感冒、肺炎等呼吸道疾病。

第四种症状是身体疲惫。在日常生活中，常见的引起身体疲倦的原因有很多，比如失眠、肾虚、糖尿病等。不过，如果身体长期缺乏维生素D是可能导致出现身体机能下降，感觉到浑身乏力，且如果维生素D含量长期低于一个临界点还会导致患者出现疼痛、恶心等症状。

第五种症状是关节处异常酸痛。事实上，维生素D在平时会维系自身骨骼关节的状态，如果长期的使维生素D含量低于一个临界点，是会导致在运动或重体力劳动之后出现关节胀痛、酸软等情况的，且还会导致关节、软组织受伤的概率上升。

第六种症状是脱发问题。事实上，脱发的原因是有很多的，比如遗传性脱发、强烈的紫外线照射、发囊感染脱落、缺乏维生素D等。值得注意的是，如果身体长时间的缺乏维生素D是会导致掉发的情况，严重时还会导致秃顶。

第七种症状是伤口愈合缓慢。事实上，很多人不知道的是，维生素D在平时会帮助自身免疫功能控制炎症的出现，抵抗外界的病毒感染。如果身体缺乏维生素D，那么一旦身体出现伤口，抵抗炎症的能力过低，会导致伤口愈合周期变长恢复困难。

总而言之，当身体长期缺乏维生素D，会引起比较严重的健康问题，平时一定要及时补充维生素D。

为什么瘦子也会脂肪肝？

日常生活中，我们身边的亲朋好友去做身体检查，明明是很瘦的人，却也会出现脂肪肝，而且不是一个两个的瘦子会这样，这是为什莫呢？

近期有相关研究对此作出了解释：

01

环境（饮食）因素

研究中指出，摄入过量的果糖、精制碳水化合物、含糖饮料、饱和脂肪和动物蛋白，是NAFLD发展的主要因素。胆碱通常在动物性食物中含量更高，长期吃素食的人可能更易缺乏胆碱。有研究指出，胆碱会改善肝损伤，但胆碱缺乏42天就会导致男性和绝经后女性出现明显的肝功能障碍。

饮酒和吸烟也可能与NAFLD有关。饮酒量（即使是少量饮酒）和吸烟不仅与心血管疾病和癌症的发生风险增加有关，还和NAFLD患者的生存率和肝纤维化恶化有关。

02

遗传因素

虽然肥胖是NAFLD最强的独立危险因素，但遗传因素也是NAFLD的重要危险因素之一，其中最主要的是PNPLA3（含patatin样磷脂酶域3）基因突变。此外，与脂肪营养不良相关的基因突变有PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）、LMNA（核纤层蛋白A/C）、LIPE（激素敏感性脂肪酶，hormone-sensitive lipase）等也会导致NAFLD和肝纤维化。

03

胰岛素抵抗

如上所述，吃过多的果糖和碳水化合物等食物可能会间接导致肝脏产生胰岛素抵抗，从而促进NAFLD的发展。此外，肝脏PEMT的表达较低，以及脂肪营养不良等情况都与胰岛素抵抗有千丝万缕的联系。

04

内分泌改变

瘦人NAFLD可以在内分泌紊乱的情况下进展，通常和激素相关的代谢改变有关，如甲状腺功能亢进也可能引起NAFLD。

05

其他因素

瘦人患NAFLD的其他潜在因素还包括，肠道菌群失调、肠外营养、营养不良和与脂肪生成有关的药物（specific steatogenic medications）等。此外，各个因素之间也会相互影响。

下面谈到治疗：

对于瘦人患NAFLD，治疗方法通常和肥胖NAFLD患者相似，其中改变生活方式和减轻体重至关重要。有研究指出，仅减少5%的初始体重就会导致75%的NAFLD个体得到缓解；体重减轻5%，就可显著改善谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平、以及肝脏脂肪变性和肝脏的硬度。

瘦人患NAFLD和NASH的情况并不少见，这可能和多种因素有关。了解患者的绝经状态、遗传因素、饮食因素（尤其是添加糖、精制碳水化合物和饱和脂肪/胆固醇的摄入）、胆碱缺乏和饮酒模式等，可能对评估瘦人患NAFLD风险具有价值。了解NAFLD在瘦人中的长期后果以及进展为NASH的速度和严重程度，对于制定精确的治疗策略也很重要。

总之，治病不如防病。