癌症转移重大发现：k离子，氧气，t细胞和免疫抑制密切联系

美国国家癌症研究中心终身研究员nicholas p. restifo博士，他在癌症免疫基础研究方面获得了不少重要成果。他们研究组刚刚发现了肺脏中抗癌免疫反应受到抑制的机制。这一机制与氧气抑制t细胞的抗癌活性有关。采用遗传方法或药物来抑制免疫细胞的氧感应能力可以阻止肺转移。这一研究成果公布在cell杂志上。同时，还发现细胞外k离子浓度对t细胞受体(tcr)驱动的akt-mtor磷酸化的作用，从而抑制了t细胞效应功能(t cell effector function)，文章发表在最新一期nature上。

转移是大多数癌症死亡的原因。长期以来人们都猜测，癌症转移过程要求扩散癌细胞与细胞环境之间的合作。一个关键的环境组件就是局部的免疫系统，它可以发挥作用击退入侵癌细胞。

研究人员发现t细胞包含一组氧感应蛋白，它们发挥作用限制了肺脏中的炎症。这项新研究表明，氧气也抑制了t细胞的抗癌活性，由此使得扩散至肺脏的癌细胞能够躲避免疫攻击，建立转移灶。

研究小组发现，称作为脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain ，phd)的氧感应蛋白，在t细胞内发挥作用阻止了对频繁进入肺脏的无害粒子产生过于强烈的免疫反应。这一保护机制也使得循环癌细胞能够在肺脏中找到立脚点。具体说来，研究人员发现phd蛋白促进了调控t细胞发育，这类t细胞可以抑制免疫系统其它组件的活性。他们还发现phd蛋白限制了炎症t细胞发育，抑制了它们生成一些癌症杀伤分子的能力。

为了测试phd蛋白是否在肺脏中促进了肿瘤细胞生长，研究人员利用了t细胞缺失phd蛋白的一种“基因敲除”小鼠品系。给这些phd基因敲除小鼠以及未被改变的正常小鼠注入黑色素瘤细胞。令人惊讶地是，尽管正常小鼠肺脏中显示大量的癌性黑色素瘤细胞， t细胞缺失phd蛋白的小鼠肺脏中几乎没有黑色露的迹象。

鉴于他们发现phd蛋白抑制了肺脏中的炎症免疫反应，研究人员想知道抑制phd是否可以提高过继细胞转移的疗效——这种免疫疗法利用了患者自身t细胞识别和攻击癌症的能力。在过继细胞转移中，研究人员从患者肿瘤组织中提取出t细胞，在实验室将它们扩增到极大的数量，随后与一种t细胞生长因子一起通过静脉注入患者体内，希望这些细胞将返回癌症部位并消除它。

在这些实验中，研究小组在存在一种叫做dimethyloxaloylglycine (dmog)的药物的情况下扩增了抗肿瘤t细胞，dmog可阻断phd蛋白的活性。在实验室中，药物处理提高了t细胞的杀癌性能，当给予已建立转移癌的小鼠时，药物处理的这些t细胞比未经处理的t细胞更好地消除了癌症。其他的研究也曾发现dmog处理可提高人类t细胞的杀癌性能。restifo小组正在研究将这些结果应用到一些人类过继细胞转移免疫治疗临床试验中。

restifo 说：“过继细胞转移免疫治疗为操控从患者体内提取的自身t细胞提供了一个独特的机会。尽管我们的研究结果是在小鼠中获得，我们渴望能够测试采用药物、遗传学方法来破坏t细胞中的氧感应机器或调控环境氧气，是否将提高人体中t细胞介导的免疫疗法对癌症的疗效。”

在细胞外k离子的研究中发现通过升高细胞外k离子浓度能产生抑制效应，与膜电位无关。通过过表达钾通道kv1.3能促进t细胞效应功能，从而在体外和体外增强肿瘤清除能力和动物生存。这些研究表明，离子通道类靶点药物可能成为肿瘤治疗新的策略。

关于癌症治疗的五种方法

本文对癌症的治疗提出了五种治疗方案（除常规的放疗、化疗、重离子、手术切除病灶等），每一种方法都或多或少的有那么一点两点的科学依据。至于方法的有效性还有待考证，总之，死马当活马医，万一呢。

忘记是science还是nature上说，癌症是一个概率问题。就像上帝掷骰子，投中谁就是谁了，拒绝不了。网上得出每个人被抽中的概率是22%，虽然本人并不知道这个概率是怎么来的。

2018年有统计的癌症新增患者人数为1810万，世界各大洲的分布情况如下图所示。

从图中可以看出，亚洲以接近50%的发病率稳夺第一，当然，这也可以归因于亚洲人口本身就占据世界总人口的一半数量。有意思的是非洲，人口数量位居世界第二的非洲，发病率却只有5.8%，这个结果可能出乎很多人的意料，毕竟人家环境那么恶劣，从出生开始就生活在水生火热之中。当然，也有可能是因为非洲很多地区实在太落后，导致统计数据的时候压根没把它们算在内，又或者是因为很多人还没有活到癌症的年龄。但如果统计数据有效，或者说假设他们能活到平均寿命，这背后的原因可以简单思考一下。

癌细胞，并不是一种可怕的存在，甚至可以说，每个人，每一分钟都有产生，只是人体的免疫细胞们，在癌细胞分裂失控之前，将其杀死。人体的免疫细胞最常见的有白细胞、杀手t细胞、巨噬细胞、NK细胞等。既然说到了细胞，那么，我们就先来谈几种和免疫细胞相关的疗法。

1.? ? ? ? T细胞免疫疗法

2018年诺贝奖生理学奖即T细胞的免疫疗法。简单理解，癌细胞的失控增长，归根结底是免疫系统不再对其进行识别，据研究表明，这是因为癌细胞释放了某种物质使T细胞失去了判断的能力。Pd-1即一种免疫抑制分子，它能阻碍癌细胞释放的这种物质与T细胞接触，从而保证T细胞的活性，达到消灭癌细胞的作用。

但是该种疗法存在一定的缺陷，因为不同组织器官所变异产生的癌细胞，会释放的失活物质也不同，即所谓的一个萝卜一个坑，针对不同的癌细胞，就需要有各种各样不同的抑制分子。每一种靶向药物的研制，都将花费巨大的人力物力财力（希望未来的干细胞定向分化可以解决这个问题）。目前大陆已有两款药品上市销售，分别是用于二线治疗非小细胞肺癌的Opdivo（欧狄沃）和用于一线治疗后发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤的Keytruda（可瑞达）当然，其它还未获批的相关pd-1药物如果急用的话，在查明对应的药物后，可向香港方面打听购买事项，或者钱足够多可以去日本治疗。

2.? ? ? ? 巨噬细胞免疫疗法

眯眯眼都是怪物，别看巨噬小姐姐如此甜蜜诱人，杀起 人 细胞来，以一敌百（不仅坏人对大胸美女没有抵抗力，坏细胞也是）。但是很奇怪，却很少有人研究巨噬细胞的免疫疗法，因为科学家们发现一个很奇怪的现象，某些时候，巨噬小姐姐们不仅不杀这些坏分子，还和它们特别的亲密，甚至她们还会包养癌细胞，为其提供养分。

一般情况下，癌细胞可能因为知道自己是致人于死地的癌细胞，所以在刚变异初期，特别的嚣张，还特意释放出一种叫“吃我吧”的物质吸引巨噬细胞来将其吞噬，这当然是自寻死路。但慢慢的，它们变聪明了，开始分泌出一层伪善的外衣包裹住“吃我吧”物质，于是，巨噬们被其外表所迷惑，丧失了识别能力。（果然聪明的坏人看上去都像好人）

基于此，有研究开始朝着撕破伪善外衣，还我凶（胸）大巨噬方向发展，毕竟，和一打一的杀手T比起来，她们扫射的杀伤范围更广。

3.? ? ? ? NK细胞激活

自然杀伤细胞（NK），它是天生的癌细胞杀手，癌细胞的天敌，但是确切来源并不十分清楚，一般认为从骨髓中衍生。这种细胞在人体中不仅少，而且还懒，经常处于睡眠状态，不过一经激活，瞬间开挂，不开玩笑。

那么问题来了，如何激活NK细胞呢？答案就是：笑！

乐观的人，大概上帝都想让他在人间多笑一阵。

这也给经常围着篝火载歌载舞的非洲不容易得癌症做出了一种解释。

简单介绍完免疫学疗法之后，接下来，要说两个关于细胞分裂的。

4.? ? ? ? 分子靶向药物

癌细胞都是由正常细胞错误分裂而来，不会凭空产生，那么很多分子靶向药物的机理就是抑制正常细胞的错误表达。但是，要知道，错这件事情，可以有很多种不同的错法。

这样的缺陷在于，好不容易花大价钱研究出来的一种药物，当耐药性产生时，会出现另一种错误的表达，就像数学上，1+1本来应该等于2，某一天变成等于3了，我们研究药物出来告诉它错了，杀死它，但是说不定哪天它也知道这个答案错了，摇身一变一变得出4或者5的结论，等于3 的错误依据便无法对其识别。

5.? ? ? ? 电场疗法

癌细胞的可怕之处在于它能不受控制的进行无限分裂，吸取正常细胞大量的养分，破坏细胞社区的生态环境。那有没有种方法可以阻止它的分裂呢？有！

研究表明，交变电场能够敲击细胞分裂时纺锤丝的形成，也就是说，在一定能量的电场强度下，细胞的有丝分裂将被阻碍。切段了其兵力增长来源，剩下的残兵败将大大减少免疫细胞的工作量。虽然电场也会阻碍正常细胞的分裂，但与癌细胞的增长速度与破坏程度比起来，完全就是小巫见大巫了。

实验证明，在频率100K-250KHz的范围内，60-120v幅度情况下，对癌细胞的分裂杀伤力最大，因此，美国食品药品监督管理局也批准过一种基于该理论的肿瘤电场治疗仪，数据表明，该设备确实能延缓癌症患者的生存时间。如下图所示

它由主机和电极构成，主机负责发送场强信号，两个电极形成电场。针对不同部位的肿瘤，可以制作不同形状的电极。该设备在世界上很多地方均有使用（亚洲仅日本有），但不知道出于什么原因，目前只有租赁市场，并没有买卖市场。租用的价格为2万美元/月。

综上，不管是药物治疗还是设备治疗，花销都是很大的，而且就目前而言，癌症这件事情，确实也没有绝对有效的治疗手段。只能说，知足者长乐，保持一个愉快的心情，大概是我们唯一能做的事情。

（本文纯属一本正经的胡说八道，非经允许还是不要拿出去祸害人了。）

如何有效预防甲状腺癌复发转移?日本细胞免疫疗法怎么样?

预防甲状腺癌复发转移一般选择比较先进的疗法—细胞疗法。日本是开创细胞疗法的领导者，长期以来日本在甲状腺癌领域的研究和治疗都走在世界前列，如今其已经是治疗甲状腺癌效果最好的国家之一。港安健康在过去十年间服务了很多的患者前往日本接受细胞疗法，发现在预防癌症复发和转移方面属NK细胞疗法和T细胞疗法效果较好。

1、日本T细胞疗法原理

T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞，简称T细胞。T细胞是由胸腺内的淋巴干细胞分化而成，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞。其中特异性T淋巴细胞具有多种生物学功能，如直接杀伤异常细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御癌细胞复发或转移的头号“斗士”。

诺贝尔生理学或医学奖癌症免疫疗法，它对癌症治疗的意义有多大？

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。

很多人可能想不到，看似“时髦”“先进”的免疫疗法治疗癌症已经有超过百年的历史。早在19世纪末，美国骨科医生William B. Coley意外的发现手术后感染酿脓链球菌病人的癌症出现了缓解，第一次打开了免疫疗法治疗癌症的大门，他也被称作“肿瘤免疫疗法之父”。而在20世纪60年代，澳大利亚免疫学家Burnet提出的“免疫监视理论”，也成为免疫疗法治疗癌症提供了重要理论。尽管免疫疗法治疗癌症似乎在实践上和理论上都有了一丝光亮，然而，如何激活自身的免疫系统，特别是T细胞(可以理解为攻击细菌/癌细胞的“大炮”)来对抗癌症，成为科学家们关注的一个重要的方向。

1987年，来自法国的科学家团队发现了T细胞上的一个跨膜受体CTLA 4(cytotoxic T lymphocyte antigen)。这一蛋白是否会影响T细胞对癌细胞发挥作用呢？

James(Jim) P. Allison教授一直致力于研究免疫系统(特别是T细胞)和癌症的相互作用，特别是T细胞在癌症情况下的状态，癌细胞似乎通过一种“刹车”作用，抑制着T细胞发挥作用。

1996年，Jim Allison在小鼠实验中首次发现，CTLA 4扮演的就是“刹车”的角色，抑制CTLA 4能够激活T细胞持续的对癌症进行攻击。在随后的人体研究中，CTLA-4抗体表现出色，为黑色素瘤患者带去了希望。2011年3月25日，CTLA-4抗体制成的药物ipilimumab (Yervoy)经过FDA批准上市，用来治疗转移性黑色素瘤，这是免疫疗法的一次胜利。尽管Jim Allison不是第一个提出免疫疗法治疗癌症的人，但是Jim确实是将免疫疗法治疗癌症并应用于CTLA 4的实践中，也为后续的免疫疗法治疗癌症提供了新的思路。而说到CTLA 4，就不得不提到另外一个“刹车”分子 —— PD 1。1992年，日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo 本庶佑教授发现了另外一宗位于T细胞上的重要免疫抑制受体分子PD 1(programmed death 1)。然而，真正将PD 1和免疫联系起来已经是7年以后了，这要归功于耶鲁大学著名的华人科学陈列平教授了。他们发现肿瘤细胞表面的配体分子PD L1会通过和PD 1相结合，从而抑制T细胞激活从而发挥作用，这对于后面使用PD 1免疫疗法治疗癌症，提供了重要的实验基础。

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