“基因开关”可能有助于开发乳腺癌的新药

“基因开关”可能有助于开发乳腺癌新药

澳大利亚国立大学10日说，该校研究人员关于血细胞生成过程中帮助开关某些基因表达的一组蛋白质的新发现，可能有助于开发新的、更有效的乳腺癌药物。以下是相关报道。

研究人员揭示了一组特殊蛋白质——染色质解旋酶dna结合蛋白(chd)的工作机制，这组蛋白质构成核小体重构脱乙酰基酶，这种酶在血细胞、干细胞等复制过程中可以开启或关闭某些基因表达。其中一种蛋白质chd4与乳腺癌相关，而现有治疗乳腺癌的药物却没有专门针对这种蛋白质。

澳大利亚国立大学约翰科廷医学研究中心丹尼尔瑞安博士说，目前采用的一些乳腺癌疗法是有效的，但并不清楚其机理。而他所从事的研究揭示了chd4的工作机制，这为以后开发出专门针对这种蛋白质治疗乳腺癌的超级药物提供了可能。更精确的靶向治疗将减少药物的毒性，降低抗药性。

瑞安比喻说，核小体重构脱乙酰基酶就像是一辆汽车，而这组蛋白质就是汽车部件，了解这些部件如何组织在一起，人们才能了解汽车如何工作，当有问题出现时，人们才能更好地修理汽车。他说，研究人员仍需要将这种酶分解，以探索不同蛋白质如何相互起作用，了解复杂的分子结构如何运作。这一研究成果发表在《生物化学杂志》上。

her2基因状态无扩增是什么意思

Her－2也叫cerbb－2，是乳腺癌的一个生物学指标。

基因突变的特点

1、重复性基因突变的重复性是指：已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。

2、基因突变不仅是生物界普遍存在的一种遗传事件，而且，对于任何一种生物，任何一个个体，任何一个细胞乃至任何一个基因来说，突变的发生也都是随机的。

3、可逆性基因的突变是可逆的。任何一种野生型基因，都能够通过突变而形成其等位的突变型基因；反过来，突变型基因，也可以突变为其相应的野生型基因。

4、随机性基因突变不仅是生物界普遍存在的一种遗传事件，而且，对于任何一种生物，任何一个个体，任何一个细胞乃至任何一个基因来说，突变的发生也都是随机的。

扩展资料：

ER（－）、PR（－）：内分泌抄治疗无效，如果患者月经没有停止，可以选择诺雷德卵巢去势治疗。cerbB－2（＋）、HER2无扩增：这个不需要分子靶向治疗。

不要听到三阴性乳腺癌就害怕，乳腺癌里面三阴性不是预后最差的，最差的是ER（－）、PR（－）、和Her2有扩增的，只是因为三阴性人们缺乏治疗的手段，所以棘手。

建议一定要化疗。ECF方案不可取，患者年龄较轻，E表阿霉素类药物，有效性不如T紫杉类药物，建议使用含T的方案，比如EC－T或者TE或者FEC－T方案。

目前抗癌药物的开发和应用，除细胞毒药物外，尚有哪些药物作用靶点并举例说明

《应用生理学杂志》最新发表的一项研究发现，姜黄素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的运动不耐受性。基于此次研究结果和此前的研究证据，研究人员指出，应该制定更多的靶向药物，同时鼓励患者食用富含核因子e2相关因子2（Nrf2）激活剂的食品。因为骨骼肌中Nrf2的激活可能意味着一种新的治疗方案，可以改善射血分数降低的心力衰竭患者的生活质量。

此前的研究表明Nrf2（一种调节抗氧化酶表达的蛋白质）水平的降低可能会导致运动能力下降，而姜黄素可以促进Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人员试图探讨姜黄素对降低射血分数的心力衰竭的小鼠的影响。

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Nrf2：人体抗氧化激活器

转录因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是细胞防御氧化应激反应的重要转录因子，几乎在人体所有细胞都存在。当细胞受到氧化应激或外源性毒性物质等攻击时，Nrf2会迅速激活超过500个具有细胞保护功能的基因，能通过抗氧化、解毒、抑制炎症反应、促进线粒体生物合成、增强细胞自噬等作用来保护细胞。

NRF2被称为氧化还原平衡的主要调控因子——它是人们可以调整来破坏癌细胞中氧化与还原之间精妙平衡的一个开关。这种转录因子在肿瘤化学预防和肿瘤耐药性两方面都起着重要作用，一些癌细胞能利用这种应答保护其自身免受异常代谢活动和失控生长所带来的破坏性氧化副产物。因此Nrf2传统上被认为是肿瘤的调控因子，是开发抗癌药物的重要指标[1]。

氧化应激

氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病[2]。

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Nrf2：肿瘤的调控因子

癌症的形成是一个复杂的过程，研究表明癌症的形成与氧化应激密切相关[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化应激的重要信号通路。氧化应激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以调节许多抗氧化剂的转录，维持细胞体内平衡，解毒致癌和毒素物质避免机体造成损害。炎症也常常被认为是导致癌症的重要因素[4]，而炎症的发生往往伴随着氧化应激。

癌症与Nrf2密切相关?

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系统激活是各种癌症化学预防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌症预防目标调节通路。

各种内外源性致癌物的体内生物转化依靠肝脏的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶来完成。来自药物异生物质、致癌物和环境毒素可通过经Ⅰ相代谢酶（如细胞色素P450）催化后形成活性致癌物，与DNA及蛋白质结合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改变；而经Ⅱ相代谢酶，如谷胱甘肽S-转移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物转化作用，使终致癌物亲水性增强，促进其体外排泄。而这一过程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2与DNA的抗氧化剂反应元件ARE结合）通路调控[5]。

在过去大量的研究中发现，Nrf2/ARE（Nrf2与DNA的抗氧化剂反应因子ARE结合）信号通路与癌症息息相关，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、结肠癌[11-12]、皮肤癌[13]等等。

研究表明，许多膳食抗癌成分都表现出抗氧化及二相解毒抗氧化系统诱导效应。这些天然化合物能通过Nrf2/ARE途径，诱导Ⅱ相代谢酶而发挥化学防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路调节许多抗氧化剂的反应作用，激活一系列防御系统，通过抑制致癌物的活化或诱导Ⅱ相代谢酶的解毒作用阻断或逆转癌症发生。

Nrf2的“两面性”

但对于癌症患者的治疗来说（尤其在中晚期癌症患者中），激活调控Nrf2有时却可能是有害的。在临床上，癌细胞在晚期阶段，肿瘤细胞经常会表现出多种遗传物质的改变以及高度氧化应激的状态。此时Nrf2就突出它的两面性，在癌细胞中对Nrf2具有较高的活性，当Nrf2在细胞中过表达时，会导致癌细胞对化疗药物的抗性增加，而相应下调Nrf2使得化疗药物对癌细胞更敏感[14]。

预防癌症的天然Nrf2/ARE激活剂

尽管Nrf2的在癌症的预防治疗过程中的“两面性”实在令人头疼，但Keap1/Nrf2/ARE信号通路在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用。寻找中药或天然药物中有效的Nrf2抑制剂，利用中药或天然药物中的有效成分阻断正常细胞癌变的发生，控制并降低恶性肿瘤的发生率，或作为作为化疗药物的佐剂，使化疗药物对肿瘤细胞敏感，阻止癌细胞的扩散对于现代癌症预防的具有重要意义。

饮食和草药中的植物活性物在预防癌症中的作用逐渐受到重视。这些物质在癌症预防和辅助化疗中的作用可以从细胞学研究中获得证据。研究表明，食物来源的营养成分中如辣椒素、薯蓣皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、萝卜硫素和姜黄素等均是有助于防癌症的佳品[15]。

而比较确切能激活Nrf2系统的物质包括姜黄素、萝卜硫素和绿茶提取物等。摄取这些物质能通过提高内源性抗氧化系统和减少炎症反应，提高机体降低各种来自食物药物和环境来源的致癌物和因素导致的致癌效应。大量动物实验研究证明这些手段具有潜在的预防效应。

萝卜硫素

萝卜硫素存在于西兰花中，是常用的化学保护剂，也是常用的Nrf2激活剂，通常被认为是通过Nrf2介导的II相解毒酶防止氧化损伤和除去致癌物质，在不同程度上对抗癌症发展起到重要的作用，辅助多种癌症治疗。

茶多酚

茶多酚是茶叶中的主要活性成分，在抗癌和治疗心血管疾病方面起作用。动物实验显示，茶多酚能显著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常烧烤食物中所产生的致癌物）诱导的金黄地鼠颊囊黏膜癌变，同时伴随Ⅰ相代谢酶活性的显著降低以及Ⅱ相代谢酶和抗氧化酶活性的显著升高[16]。

姜黄素

姜黄素已作为一种有效的Nrf2激活剂和癌症化学预防剂，与其他几种植物相似，被称为抗氧化剂通过清除自由基和/或激活内源性来拮抗致癌物触发的氧化应激来抗炎和预防癌症。

姜黄素表现出抗氧化和抗炎症效应，这些效应是通过Nrf2相关的二相解毒酶和抗氧化酶产生。姜黄素不仅能通过阻断IkB降解抑制NFkB发挥抗炎效应，通过抑制Akt和ERK磷酸化促进抗氧化反应，也可通过抑制TNFk和Bcl-2表达影响细胞死亡。

在研究姜黄素抑制乳腺癌细胞的增殖机制结果表明：姜黄素通过Nrf2依赖性下调Fen1基因，并降低Fen1启动子活性，从而通过Nrf2介导的Fen1表达下调，抑制乳腺癌细胞增殖[17]。姜黄素诱导肿瘤生长抑制Nrf2信号通路的激活已被证明是天然姜黄素防止癌症发展的有效手段。

另外利用姜黄素的特性，通过引入其他物质（如：二甲基基团）合成一种新的化合物，激活了JNK和PI3K信号通路，Nrf2依赖性保护正常细胞，从而用以预防癌症[18]。

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结语

目前癌症已成为威胁人类生命最严重的疾病之一。随着工业的发展，造成环境污染的化学品种类和数量不断增加，由化学致癌物所致的癌症发病率呈增高趋势，对癌症的化学预防也成为癌症研究的重要领域之一。不断有研究资料显示，许多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通过诱导Ⅱ相代谢酶的表达，促进内外源性致癌物质的生物转化，从而在阻断或抑制癌症发展的过程中发挥重要作用。

中药作为我国的天然宝库，在癌症预防中具有独特的优势，Keap1/Nrf2/ARE信号通路在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用，然而临床上并没有有效的Nrf2抑制剂，通过中药对Keap1/Nrf2/ARE的研究，寻找中药中有效的Nrf2抑制剂在癌症预防中具有重要意义。

参考文献：

[1]Teimouri M，Junaid M，Saleem S，et al. In-vitro analysis of?selective nutraceuticals binding to human transcription factors?through computer aided molecular docking predictions[J].Bioinformation，2016，12（7）：354-358

[2]词条：氧化应激

[3]Weinberg F，Chandel NS. Reactive oxygen species-dependent?signaling regulates cancer[J].Cell Mol Life Sci，2009，66（23）：3663-73.

[4]Anand P ，Kunnumakkara AB，Sundaram C，et al. Cancer is a?preventable disease that requires major lifestyle changes.PharmRes，2008，25（9）：2097-116.

[5]Surh Y J.Cancer chemoprevention with dietary?phytochemicals[J] .Nature Rev Cancer ，?2003 ，?3(10)：768-780.

[6]Mahmoud AM，Zaki AR，Hassan ME，et al. Commiphora?molmol resin attenuates diethylnitrosamine/phenobarbital?induced hepatocarcinogenesis by modulating oxidative stress，inflammation，angiogenesis and?Nrf2/ARE/HO-1 signaling[J].Chem Biol Interact，2017，270：41-50.

[7]Yang Y，Guo R，Tian X，et?al. Synergistic?anti-tumor activity of?Nimotuzumab in combination with Trastuzumab in HER2-positive?breast cancer[J].Biochem Biophys Res?Commun，2017.

[8]Rajakumar T，Pugalendhi P，Thilagavathi S，et al. Allyl?isothiocyanate，a potent chemopreventive agent targets AhR/Nrf2 signaling pathway in chemically induced mammary?carcinogenesis[J].Mol Cell Biochem，2017.

[9]Huang CF，Zhang L，Ma SR，et al. Clinical significance of Keap1?and Nrf2 in oral squamous cell carcinoma[J].PLoS One，2013，8（12）：e83479.

[10]Choi EJ，Jung BJ，Lee SH，et al. A clinical drug library screen?identifies clobetasol propionate as?an NRF2 inhibitor with?potential therapeutic efficacy in KEAP1 mutant lung cancer[J].Oncogene，2017.

[11]Chang LC，Fan CW，Tseng WK，et al. The Ratio of Hmox1/Nrf2 mRNA Level in the Tumor Tissue Is a Predictor of Distant?Metastasis in Colorectal Cancer[J].Dis Markers，2016：8143465.

[12]Gonzalez-Donquiles C，Alonso-Molero J，Fernandez-Villa T.The?NRF2 transcription factor plays a dual role in colorectal cancer：A systematic review[J].PLoS One，2017，12（5）：e0177549.

[13]Shan Y，Wei Z，Tao L，et al. Prophylaxis of Diallyl Disulfide on Skin Carcinogenic Model via p21-dependent Nrf2 stabilization[J].Sci Rep，2016，6：35676.

[14]Wang XJ，Sun Z，Villeneuve NF，et al. Nrf2 enhances resistance?of cancer cells to chemotherapeutic drugs，the dark side of?Nrf2[J].Carcinogenesis，2008，29（6）：1235-43.

[15]Teimouri M，Junaid M，Saleem S，et?al. In-vitro analysis of?selective nutraceuticals binding to human transcription factors?through computer aided molecular docking predictions[J].Bioinformation，2016，12（7）：354-358.

[16]Chandra-Mohan K V P，?Hara Y，?Abraham S K，?et al .Comparative evaluation of the chemopreventive efficacy of green?and black tea polyphenols in the hamster buccal pouch carcinogenesis model[J] .ClinBiochem，2005，38(10)：879-886.

[17]Chen B，Zhang Y，Wang Y，et al. Curcumin inhibits proliferation?of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of?Fen1 expression[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2014，143：11-8.

[18]Tu ZS，Wang Q，Sun DD，et al. Design，synthesis，and?evaluation of curcumin derivatives as Nrf2 activators and?cytoprotectors against oxidative death[J].Eur J Med Chem，2017，134：72-85.

健康 | 乳腺癌基因检测的意义到底有多大？（完结篇）

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根据前文说到的两种乳腺癌类别，这些产品也是据此对症下药，即产品也分为“ 评估罹患遗传性乳腺癌风险 ”和“ 评估罹患散发性乳腺癌风险 ”这两种，当然还有将两者融合到一起的第三种，即“ 评估罹患遗传性+散发性乳腺癌（大致是真正意义上的乳腺癌）风险 ”。

另外还有一点值得在此提及： 多数科学家认为BRCA1和BRCA2基因与散发性乳腺癌基本没啥关系 ，但不少厂家苦于纠结“散发性乳腺癌到底测啥好”， 还是会将BRCA1和BRCA2基因的部分位点加入他们评估散发性乳腺癌的产品之中 ，这个我也是不知道该如何评论了……

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以上呢，也恰好解释了“ 为什么同样是乳腺癌风险评估，各个厂家各种产品的价格以及检测出来的结果是不同的 ”：

好，说了这么多，问题来了： 那这些检测结果都可信么？可信的话，又有什么用？

通观全文，你可以发现我从来没有提及过“可信度”三个字，不提是有原因的：

关于这个终极问题，相信认真看到这里的小伙伴们多数都有了自己的判断，而点开标题看了开头就呼啦啦滑到这里的魔人小妖精们一定还在等着我的回答。

好吧好吧，我就知道。

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做完筛查诊断，韩梅梅会明确知道自己得没得乳腺癌；

做完风险评估，韩梅梅会知道自己得乳腺癌的概率只有10%：哦，10%？比平均值还低哎，那我是不是基本上就不会得病，可以放开了撒野啦？

或者检测出来的结果是80%：我靠，80%？Excuse me？！医生你快救救我啊！！

再或者是50%：啊……50%？啥情况，我是会得病还是不会得病还是会得病啊？！

然而， 面对疾病，心存侥幸、慌不择路，以及不知所措，都不是值得欣慰的态度 。

如果韩梅梅的家族里已有乳腺癌患者，基因检测确实意义不大，检不检都知道自己风险肯定比一般人大高，需要引起高度重视；

但如果韩梅梅和大多数人一样，家族里没有乳腺癌患者，通过基因检测得知了患病风险，然后（重点来了）： 可以根据这个风险值个性化地安排自己的疾病筛查（也就是我们常说的健康体检）的频率和深度！ 风险大，隔一小段时间就筛查筛查，或者检查的项目丰富些；风险小呢，就多隔一段时间再筛查，查的项目呢也不用太多——这也是目前很火热的“ 精准医学 ”的含义之一。

但是有两个问题：

一个是这个“风险值”是否值得作为依据 ：乳腺癌相关基因在不断被发现（尤其是散发性乳腺癌），各家产品选择的基因和算法也不相同。

另外就是这个“度”很难把握 ：到底什么样的风险值，对应什么频率什么项目的体检筛查？目前并没有相应的研究和指南，专业人士也难以给出靠谱的回答。

所以，基因检测之后的操作，目前其实完全取决于…… 你在疾病预防/健康管理上所能投入的金钱了 。（突然就有种说了也是白说的错觉=。=）

不过这个时候，花点时间多学习点乳腺癌等各种疾病预防和筛查知识（比如看看俺的文章啦）将会十分有用：别人没法帮我判断，我就自己学习自己来做选择嘛！（也省得被基因检测或者健康体检公司给忽悠！）

如果你确实生活不易或者就是觉得风险评估是放屁 ，那也完全可以不用理睬这类产品，省下的钱呢， 一方面 可以根据自身的年龄和实际情况直接定期去做乳腺癌体检， 另一方面 可以请相关专家对你的生活习惯进行指导和调整。

①有钱人；②好奇心旺盛的人；③别人做了那我也要做的人；④你说意义不大就意义不大啊我偏要做的人；⑤暂时还没想出来。

另外 还有一个重要提醒 ：如果你是 选择困难症/犹豫不决症/不知所措症/没事瞎作症 患者，还是别碰这些啥风险评估了，别给自己找事儿，糟心。乖，听话，直接做体检就行。

在我看来，在 目前的行业背景 下，这不过是“ 锦上添花 ”，真正有意义的是“锦”，是 体检和筛查 。

另外，请注意我的核心建议都是“对『 多数健康 』女性而言”。

乳腺癌的基因检测就说到这儿了，乳腺癌专题之后还会继续，但主要就会集中在那些“ 锦 ”上了。

谢谢观赏。

乳腺癌晚期的六个症状 *** 改变

【导读】：女性对于 *** 的保养和呵护是及其重要的，不然，患上 *** 疾病之后就后悔莫及了。对于乳腺疾病癌变的六个症状，女人一定要引起重视。

一、肿块

乳内肿块是乳腺癌晚期症状最主要的表现，一般发生在乳腺的外上部。尤其对成年妇女乳内肿块应引起高度重视。乳腺癌多为单个，极少可见同一 *** 内多个病灶。肿块形态差异较大，一般认为形态不规则，边缘不清晰，质地偏硬。癌性肿块在早期限于乳腺实质内，尚可推动，但又不似良性肿瘤那样有较大活动度，一旦侵犯筋膜或皮肤，肿块就不能推动，病期亦属较晚。其次乳腺癌起源于腺管上皮，原位癌难以发现。0.5cm左右的肿块处于 *** 房较深处就难以发现，1cm以上肿块，容易发现。还有一种少见的乳腺癌为隐匿性乳癌，其乳内肿块不能发现，晚期时已出现腋下转移。

二、 *** 溢液

我们知道 *** 液可以是生理性或病理性的，非妊娠哺乳期的 *** 溢液发生率约为3%~8%，溢液可以是无色、乳白色、淡黄色、棕色、血性等，也可呈水样、血样、浆液样脓性;溢液量可多可少，间隔时间亦不一样，一般晚期患者溢液比较严重，这时可以对 *** 溢液应进行涂片细胞学检查以明确。当然乳腺癌多数伴有乳腺肿块。

三、疼痛

绝大多数乳腺癌早期患者无明显疼痛感觉，但到了乳腺癌晚期，疼痛比较明显，而且多为阵发性刺痛、隐痛，此时一般已为乳腺癌中晚期，可能已经发生转移。

四、 *** 改变

当 *** 附近有癌肿存在， *** 常被上牵，故双侧 *** 高低不一。 *** 内陷是 *** 中心区癌肿的重要体征， *** 难以用手指牵出， *** 处于固定回缩状态。溼疹样癌则见 *** 呈糜烂状，常有痂皮;病变区与皮肤分界十分清楚，病变区与皮肤分界十分清楚，病变皮肤较厚。尤其是乳腺癌晚期患者，这些现象更是明显和严重

五、 *** 皮肤改变

乳腺癌皮肤改变与肿块部位深浅和侵犯程度有关。肿块小，部位深，皮肤多无变化，肿块大，部位浅，较早与皮肤粘连，使皮肤呈现凹陷。若癌细胞堵塞皮下淋巴管引起皮肤水肿，形成橘皮样变，属晚期表现。

六、 *** 外形变化

正常 *** 外形呈自然弧形，乳腺癌晚期则弧形发生严重异常。

女性朋友需要定期进行自检，一旦发生以上六大明显症状中的其中一项，就需要及时积极治疗。放化疗一直是治疗乳腺癌晚期的常用措施，但是，放化疗治疗乳腺癌晚期，并不是一劳永逸的，均存在一定复发、转移的风险。因此，治疗后常需要配合中药来增效减毒，如人参皁苷Rh2(海南亚洲制药出品的今幸胶囊人参皁苷Rh2含量为16.2%)。

有实验证实，Rh2 可能通过其Ca2 + 通道阻滞作用导致线粒体去极化，从而诱导细胞凋亡。细胞凋亡与肿瘤发生、发展及其对治疗因子的反应关系密切，近年来，人们逐渐认识到促进肿瘤细胞的凋亡是恶性肿瘤治疗的新目标。Rh2 促进耐药细胞系MCF - 7/ ADM 凋亡的研究结果显示其在抗肿瘤作用方面的独特性。

现代药理学研究证实， 人参中含有多种具有抗肿瘤作用的皁苷， 它们能诱导细胞凋亡及引起细胞周期阻滞， 从而抑制肿瘤生长，人参皁苷Rh2则是其中抗癌活性最强的一种。经过研究表明， 人参皁苷单体Rh2能增加多药耐药细胞株对化疗的敏感性，这为开发抗耐药乳腺癌新药提供了实验依据。

当然，女人穿着暴露也有好处，最大的好处就是节省布料。不过总的来说，还是弊大于利。

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