一、霍乱的病因
霍乱弧菌感染(95%)
霍乱的病因主要分为3大方面:霍乱弧菌是病原菌,传染源是患者和带菌者,水源传播是最重要的途径。小肠黏膜上皮细胞的刷状缘存在霍乱肠毒素受体,发病是大量水和电解质自表面神经节苷脂不可逆地结合在一起。霍乱的病因:霍乱弧菌有两个生物型,即古典生物型和埃托生物型。1.传染源霍乱的传染源是患者和带菌者。2.传播途径霍乱的两个生物型均可经水、食物、苍蝇以及日常生活接触而传播。水源传播是最重要的途径。3.易感人群人们不分种族、性别和年龄,对霍乱普遍易感。
发病机制:
1. 发病机制
人体食入霍乱弧菌后是否发病,主要取决于机体的免疫力和食入弧菌的量,人体若能分泌正常的胃酸且不被稀释,则可杀灭一定数量的霍乱弧菌而不发病,若经过口服活菌苗,肠道存在特异性IgM,IgG和IgA抗体,亦能阻止弧菌黏附于肠壁而免于发病,但若曾进行胃大部分切除使胃酸分泌减少,或大量饮水,大量进食使胃酸稀释,抑或食入霍乱弧菌的量超过108~109,均能引起发病,霍乱弧菌经胃抵达肠道后通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用,穿过肠黏膜上的黏液层,在Tcp A和霍乱弧菌血凝素(HA)的作用下,黏附于小肠上段肠黏膜上皮细胞刷状缘上,并不侵入肠黏膜下层,在小肠碱性环境中霍乱弧菌大量繁殖,并产生霍乱肠毒素,当肠毒素与肠黏膜接触后,其B亚单位能识别肠黏膜上皮细胞上的受体并与之结合,此受体为神经节苷脂(ganglioside),继而具有酶活性的A亚单位进入肠黏膜细胞内,其中A亚单位能从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中转移ADP(腺苷二磷酸)一核糖至靶蛋白鸟苷三磷酸酶中(GTP酶),并与之结合,从而使GTP酶活性受抑制,导致腺苷环化酶(adenylate cyclase)持续活化,使腺苷三磷酸不断转变为环腺苷酸(cAMP),当细胞内cAMP浓度升高时,则刺激肠黏膜隐窝细胞过度分泌水,氯化物及碳酸盐,同时抑制肠绒毛细胞对钠离子和氯离子的吸收,使水和氯化钠等在肠腔积累,因而引起严重水样腹泻。
霍乱肠毒素还能促使肠黏膜杯状细胞分泌黏液增多,使腹泻水样便中含大量黏液,此外腹泻导致的失水,使胆汁分泌减少,因而腹泻粪便可成“米泔水”样,除肠毒素外,内毒素及霍乱弧菌产生溶血素,酶类及其他代谢产物,亦有一定的致病作用。
2. 病理生理
(1)水和电解质紊乱:霍乱患者由于剧烈的呕吐与腹泻,体内水和电解质大量丧失,因而导致脱水和电解质紊乱,严重脱水患者可出现循环衰竭,若纠正失水不及时,休克时间过长,能进一步引起急性肾衰竭,虽然霍乱患者丢失的液体是等渗液体,但其中含钾的量为血清钾的4~6倍,而钠和氯则稍低于血清,因此补液治疗时,在有尿的情况下应及时补钾,否则严重低血钾可导致心律失常;亦能引起肾小管上皮细胞变性,进一步加重肾衰竭。
(2)代谢性酸中毒:由于腹泻丢失大量碳酸氢根,此外,失水导致的外周循环衰竭,组织因缺氧进行无氧代谢,因而乳酸产生过多可加重代谢性酸中毒,急性肾衰竭,不能排泄代谢的酸性物质,也是引起酸中毒的原因。
3. 病理解剖
本病主要病理变化为严重脱水,脏器实质性损害不重,可见皮肤干燥,皮下组织和肌肉脱水,心,肝,脾等脏器因脱水而缩小,肾小球和肾间质毛细血管可见扩张,肾小管可有变性和坏死,小肠黏膜仅见非特异性浸润。
二、霍乱的症状
1. 病程分期
典型病例病程可分3期。
(1)吐泻期:以剧烈的腹泻开始,继而出现呕吐,一般不发热,仅少数有低热。
①腹泻:腹泻是发病的第一个症状,其特点为无里急后重感,多数不伴腹痛,排便后自觉轻快感,少数患者有腹部隐痛,个别病例可有阵发性腹部绞痛,排出的粪便初为黄色稀便,后为水样便,以黄色水样便多见,腹泻严重者排出白色混浊的“米泔水”样大便,有肠道出血者排出洗肉水样大便,出血多者则呈柏油样便,以埃尔托生物型霍乱弧菌引起者多见,腹泻次数由每天数次至数十次不等,重者则大便失禁。
②呕吐:一般发生在腹泻之后,不伴恶心,多为喷射性呕吐,呕吐物初为胃内食物,继而为水样,严重者亦可呕吐“米泔水”样物,与粪便性质相似,轻者可无呕吐。
(2)脱水期:由于剧烈的呕吐与腹泻,使体内大量水分和电解质丧失,因而出现脱水,电解质紊乱和代谢性酸中毒,严重者出现循环衰竭,本期病程长短,主要决定于治疗是否及时和正确与否,一般为数小时至2~3天。
①脱水:可分轻、中、重三度,轻度脱水,可见皮肤黏膜干燥,皮肤弹性力差,一般约失水1000ml,儿童70~80mL/kg体重;中度脱水,见皮肤弹性差,眼窝凹陷,声音轻度嘶哑,血压下降和尿量减少,丧失水分3000~3500ml,儿童80~100ml/kg体重;重度脱水,则出现皮肤干皱,没有弹性,声音嘶哑,并可见眼眶下陷,两颊深凹,神志淡漠或不清的“霍乱面容”,出现循环衰竭和酸中毒者,若不积极抢救,可危及生命,重度脱水患者约脱水4000ml,儿童100~120ml/kg体重,脱水的分度见表1。
②循环衰竭:是严重失水所致的失水性休克,临床表现:当血容量明显减少后,出现四肢厥冷,脉搏细速,甚至不能触及,血压下降或不能测出,继而由于脑部供血不足,脑缺氧而出现意识障碍,开始为烦躁不安,继而呆滞,嗜睡甚至昏迷。
③尿毒症酸中毒:临床表现为呼吸增快,严重者除出现库斯莫尔(Kussmaul)呼吸外,可有神志意识障碍,如嗜睡,感觉迟钝甚至昏迷。
④肌肉痉挛:这是呕吐,腹泻使大量的盐丧失,严重的低血钠引起腓肠肌和腹直肌痉挛,临床表现为痉挛部位的疼痛和肌肉呈强直状态。
⑤低血钾:腹泻使钾盐大量丧失,血钾可显著降低,临床表现为肌张力减弱,膝反射减弱或消失,腹胀,亦可出现。
(3)恢复期或反应期:腹泻停止,脱水纠正后多数患者症状消失,尿量增加,体力逐步恢复,但亦有少数病例由于血循环的改善,残留于肠腔的内毒素被吸收进入血流,可引起轻重不一的发热,一般患者体温高达38~39℃,持续1~3天后自行消退。
2. 临床类型
根据失水程度,血压和尿量情况,可分为轻,中,重三型。
(1)轻型:起病缓慢,腹泻不超过10次/d,为稀便或稀水样便,一般不伴呕吐,持续腹泻3~5天后恢复,无明显脱水表现。
(2)中型(典型):有典型的腹泻和呕吐症状,腹泻达10~20次/d,为水样或“米泔水”样便,量多,因而有明显失水体征,血压下降,收缩压仅9.31~12kPa(70~90mmHg),尿量减少,尿量为500ml/24h以下。
(3)重型:患者除有典型腹泻和呕吐症状外,存在严重失水,因而出现循环衰竭,表现为脉搏细速或不能触及,血压明显下降,收缩压低于9.31kPa(70mmHg)或不能测出,尿量为50mL/24h以下。
除上述三种临床类型外,尚有一种罕见的暴发型或称中毒型,又称“干性霍乱”(cholera sicca),本型起病急骤,尚未出现腹泻和呕吐症状,即迅速进入中毒性休克而死亡。
三、霍乱的治疗
(一)治疗
治疗原则:严格隔离,及时补液,辅以抗菌和对症治疗。
1. 一般治疗与护理:
①隔离。隔离至症状消失6天后,粪便弧菌连续3次阴性为止,方可解除隔离,病人用物及排泄物需严格消毒,可用加倍量的20%漂白粉乳剂或2~3%来苏儿,0.5%氯胺,还可用新药“84”消毒液消毒,病区工作人员须严格遵守消毒隔离制度,以防交叉感染。
②休息。重型患者绝对卧床休息至症状好转。
③饮食。剧烈泻吐暂停饮食,待呕吐停止腹泻缓解可给流质饮食,在患者可耐受的情况下缓慢增加饮食。
④标本采集。患者入院后立即采集呕吐物的粪便标本,送常规检查及细菌培养,注意标本采集后要立即送检。
⑤密切观察病情变化。每4小时测生命体征1次,准确纪录出入量,注明大小便次数、量和性状。
⑥水份的补充为霍乱的基础治疗,轻型患者可口服补液,重型患者需静脉补液,待症状好转后改为口服补液。
(1)静脉输液:液体的选择非常重要,通常选择与患者丧失电解质浓度相似的541溶液。即每升含氯化钠5g、碳酸氢钠4g、氯化钾1g,另加50%葡萄糖注射液20ml,以防低血糖。可以按照0.9%氯化钠550ml,1.4%碳酸氢钠300ml,10%氯化钾10ml和10%葡萄糖注射液140ml的比例配制。
幼儿由于肾脏排钠功能较差,为避免高血钠,其比例改为每升液体含氯化钠2.65g、碳酸氢钠3.75g、氯化钾1g、葡萄糖10g。输液的量和速度 应根据失水程度而定。如有呕吐不能口服者给予静脉补液3000~4000ml/d,最初1~2h宜快速滴入速度为5~10ml/min。
中度失水补液4000~8000ml/d,最初1~2h宜快速滴入,待血压、脉搏恢复正常后,再减慢速度为5~10ml/min。重型脱水补液8000~12000ml/d,一般以两条静脉管道,开始按40~80ml/min的速度输入,以后按20~30ml/min快速滴入,直至休克纠正后相应减慢输液速度,直至脱水纠正。若患者没有呕吐,部分液体可经口服途径补充。
儿童轻型患者亦可采用口服补液法,不能口服者24h内补液100~150ml/kg体重。中、重型患儿24h静脉补液各自为150~200ml/kg和200~250ml/kg体重,可用541溶液。若应用2∶1溶液(即2份生理盐水,1份1.4%碳酸氢钠注射液)则应注意补钾。由于患者存在个体差异和病情是否继续发展等情况,因此补液量和补液速度应根据病情而调整。
补液过程中应仔细观察患者症状和体征变化,如血压是否恢复、皮肤弹性是否好转、尿量是否正常等。目前国外报告应用无损伤的生物阻抗分析仪(BIA101)自动监测霍乱的脱水和补液过程,认为其效果优于血清蛋白和血细胞比容的测定。
(2)口服补液:临床实践证明口服补液治疗霍乱脱水是有效的。霍乱肠毒素虽然能抑制肠黏膜对钠离子和氯离子的吸收,但根据葡萄糖钠离子共同运载原理,它并不能抑制钠离子和葡萄糖的配对吸收和钾离子的吸收,而且葡萄糖还能增进水的吸收。一般应用葡萄糖20g、氯化钠2.5g、碳酸氢钠2.5g、氯化钾1.5g,加水1000ml。
适用于轻型患者,为减少静脉输液量,亦可用于中、重型经静脉补液后已纠正休克的患者。口服量可按成人750ml/h,小儿15~20ml/kg体重。5~6h后根据腹泻和脱水情况再调整。
2. 对症治疗
(1)纠正酸中毒:重型患者在输注541溶液的基础上尚需根据二氧化碳结合力情况,应用5%碳酸氢钠溶液酌情纠正酸中毒。
(2)纠正低血钾:轻度低血钾者可口服补钾。补液过程中出现低血钾者应静脉滴入氯化钾,浓度一般不宜超过0.3%。
(3)抗肠毒素治疗:小檗碱亦有抑制肠毒素,减少分泌和具有抗菌作用,成人0.3g/次,3次/d,口服。小儿50mg/kg体重,分3次口服。目前认为氯丙嗪对小肠上皮细胞的腺苷环化酶有抑制作用,临床应用能减轻腹泻,可应用1~2mg/kg体重,口服或肌内注射。
四、霍乱的预防
1.控制传染源
及时发现患者和疑似患者,进行隔离治疗,并作好疫源检索,这是控制霍乱流行的重要环节,这方面我国已有成功的经验。
(1)建立腹泻肠道门诊:所有城镇医院均应建立肠道门诊,接诊所有腹泻患者,以便及时发现患者和疑似患者,进行隔离治疗和作好疫情报告,以防传染源扩散。
(2)对密切接触者进行粪检和预防性服药:密切接触者应进行粪便培养检查,1次/d,连续2天,第1次粪检后给予服药可减少带菌者,一般应用多西环素200mg顿服,次日口服100mg,儿童6mg/(kg·d),连服2天,亦可应用诺氟沙星200mg,3次/d,连服2天。
(3)搞好国境卫生检疫和国内交通检疫:一旦发现患者或疑似患者,应立即进行隔离治疗,并对交通工具进行彻底消毒。
2.切断传播途径
加强饮水消毒和食品管理,确保用水安全,有良好的卫生设施可以明显减少霍乱传播的危险性,在霍乱还没有侵袭和形成季节性流行的地区,制定有效的控制霍乱的计划是对控制霍乱流行的最好准备,长期改善水的供应和卫生设施是预防霍乱的最好方法,对患者和带菌者的排泄物进行彻底消毒,此外应消灭苍蝇等传播媒介。
3.提高人群免疫力
往应用全菌死菌苗或并用霍乱肠毒素的类毒素菌苗免疫人群,由于保护率低,保护时间短,且不能防止隐性感染和带菌者,因而已不提倡应用,目前国外应用基因工程技术制成并试用的有多种菌苗,现仍在扩大试用,其中包括:
(1)B亚单位-全菌体菌苗(BS-WC):这是由灭活的霍乱弧菌全菌体细胞(WC)和纯化的霍乱肠毒素B亚单位(BS)组成的菌苗,其中WC细胞壁含有脂多糖(LPS)和霍乱毒素协同菌毛(TCP)等抗原,能诱导机体产生抗菌抗体,从而抑制霍乱弧菌在肠道定居;而BS产生的抗毒抗体,则能中和CT的B亚单位,使霍乱肠毒素不能与肠黏膜受体结合,而无从发挥肠毒素作用,此菌苗保护率为65%~85%,对古典生物型霍乱弧菌的预防作用优于埃尔托生物型霍乱弧菌。
(2)减毒口服活菌苗(CVDl03-HgR):这是应用DNA重组技术将除去94%的CTXA基因,重组于古典生物型霍乱弧菌的569B株中,获得减毒株CVD103,然后导入一个抗汞(Hg)的编码基因进入hgla的染色体位点,成为CVD103-HgR减毒株,此菌苗能明显对抗O1群古典生物型和埃尔托生物型霍乱弧菌的感染,Taket等报告,口服(3~5)×108,单一剂量CVD103-HgR菌后,志愿者中获得100%的保护作用,一般认为保护作用至少持续6个月,但动物实验表明此菌苗对O139型霍乱弧菌无保护作用,Woldol-等曾构建出缺失细胞毒素(CT)和腺苷环化酶(ACE)zot等毒素的VCO139型减毒株Bengal3,但其安全性和保护力等还待进一步研究。
(3)O139疫苗的研究 O139的荚膜脂多糖不仅是重要的毒力因子,也是重要的保护性抗原,以血清蛋白为载体蛋白制作O139荚膜脂多糖疫苗,应用EDC或CDAP为激活因子注射于小鼠,可使小鼠产生杀弧菌抗体,还有将O139荚膜脂多糖与白喉毒素共价结合可使小鼠产生针对荚膜多糖的IgG,具有杀弧菌作用,同时也可产生针对白喉毒素的抗体,此研究还处于动物实验阶段。
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