肿瘤免疫治疗简史是什么,肿瘤可以免疫治疗吗

一、肿瘤免疫治疗是真的吗

正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2] 肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放;2、肿瘤抗原呈递;3、启动和激活效应性T细胞;4、T细胞向肿瘤组织迁移;5、肿瘤组织T细胞浸润;6、T细胞识别肿瘤细胞;7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA(Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破)

二、肿瘤免疫治疗的分类有哪些

(一)单克隆抗体类免疫检查点(immune checkpoint inhibitor)抑制剂1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2。

(二)治疗性抗体治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(complement-dependent cytotoxity, CDC)和抗体直接诱导细胞凋亡。

(三)癌症疫苗癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。癌症疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。

(四)细胞治疗在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗(adoptive T cell transfer, ACT)，是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。

(五)小分子抑制剂肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。

(六)免疫系统调节剂免疫系统调节剂(Immune system modulators)是最早用于肿瘤免疫治疗的一种手段，通常被称为主动非特异性免疫治疗(active nonspecific immunotherapy)，最早可追索至William Coley在1892年使用链球菌培养物来治疗肉瘤。

三、肿瘤生物标记物的作用是什么

肿瘤生物标记物的作用贯串整个肿瘤诊疗过程，从肿瘤风险预测、诊断到治疗方案选择和疗效预测都离不开它。更重要的是，肿瘤生物标记物的发现和应用，使得靶向治疗和免疫治疗成为可能并有效改善疗效。

(1) 肿瘤风险预测目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。

(2) 肿瘤诊断虽然肿瘤诊断的金标准仍然是病理检查，肿瘤生物标记物辅助诊断由于其便捷性和无创性也已经逐步普及开来。

(3) 预后和治疗预测随着靶向治疗和免疫治疗方法的逐渐成熟，肿瘤生物标记物在治疗和预后预测中展现出了相当的潜力，例如对于某些癌种而言PD-L1的表达越高，疗效越好，但对某些肿瘤，PD-L1的表达不能够预测疗效，仍需探索更好的生物标记物。 尽管如此，目前已有的临床证据足以证明生物标记物在疗效预测方面的潜力，在治疗前进行相关生物标记物的检测，有助于更好的实现精准治疗从而选择最为适合的治疗方案。

(4) 预测或监视肿瘤复发生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。

四、免疫治疗中常见的肿瘤生物标记物有什么

免疫治疗中常见或潜在的生物标记物主要与以下几个机制有关：1)肿瘤抗原，能够提示高频突变和新抗原的生物标记物，例如肿瘤突变负荷(TMB)、高度微卫星不稳定(MSI-H)等;2)炎性肿瘤微环境，能够提示炎性表型的生物标记物，例如PD-L1、炎性特征等;3)肿瘤免疫抑制，即除PD-1/CTLA-4以外能够明确肿瘤免疫逃逸的生物标记物，例如Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等;4)宿主环境;5)肠道微生物，能够提示宿主环境特征的生物标记物。

(1) PD-L1程序性死亡分子配体-1(PD-L1)是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加4.5倍; 在肺非鳞癌患者中，PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。

(2) 肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)指的是一份肿瘤标本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。 但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。

(3) 错配修复(MMR)错配修复(mismatch repair，MMR)指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失(dMMR)。有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。

免疫治疗是什么意思 免疫治疗的解释

1、免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。
2、免疫治疗的方法有很多，适用于多种疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

什么是癌症免疫疗法？

什么是靠谱的免疫治疗?毫无疑问，“免疫疗法”是现在抗癌领域最火爆的概念，

一、免疫疗法为什么值得关注?

免疫治疗之所以让人激动，主要因为两点：

1、免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者，使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果。

2、免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者，有很大机会高质量长期存活，这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”!在黑色素瘤，肺癌，肾癌，儿童急淋白血病等患者中，免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”，最初接受治疗的一批患者，很多已经存 活了10年以上!

这种“拖尾效应”是免疫药物和靶向药物最大的区别。多数靶向药物能迅速让肿瘤缩小，短期内显著提高患者生活质量。但除了个别药物，多数靶向药很难摆脱抗药性问题，因而“超级幸存者”很少。

二、哪些免疫疗法值得患者关注?

对于科研者和投资者，这个问题很复杂，因为科技发展日新月异，每时每刻都有新的数据，随时都可能出现新的有效的免疫疗法。

但对于绝大多数中国患者，不仅需要疗法有效，还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。

这就让答案变得简单很多，对于大部分实体瘤患者，现在重点需要关注的就是“免疫检查点抑制剂”。

免疫检查点抑制剂是一类药物，目前国外已经上市的有三种，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤(比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌)以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。

免疫细胞是我们身体的保护神，正常情况下，能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。

首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏蛋。这就像巡警从发型，衣着，纹身等综合外表信息，判断街上一个人是不是黑社会。

然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。

癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。

有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。

肿瘤的免疫疗法是否真的那么有效？

所谓的肿瘤免疫治疗，这是一个古老的概念，它的逻辑基础是，肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下。诚然，绝大部分早期的肿瘤突变确实都被免疫监视（immuno-surveillance，亦称之为免疫编辑，immunoediting）所清除了。这是因为，突变肿瘤中的一小部分细胞产生了一种被T细胞认为是“不是自己人”的蛋白，这类蛋白被称为“新抗原”（neoantigen），免疫编辑的主要敌人就是这些新抗原。不过，肿瘤细胞亦非等闲之辈，它们自身表达一些抑制免疫反应的分子来对抗机体对其的免疫监视，比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。通常，这种自身免疫系统和肿瘤的激烈鏖战在体内持续好多年，时间长了，我们自身的免疫系统就会产生一种现象，叫做T细胞耗竭（T cell exthaustion），也就是说T细胞表面就会表达一些抑制性的分子，比如PD1，TIM3，LAG3等等，更有甚者，耗竭状态下的T细胞甚至会释放IFNγ，诱导肿瘤微环境里的PDL1和IDO上调，让自身的免疫系统不得发挥作用、缴械投降。这种抑制性的肿瘤微环境，就是很多直接刺激肿瘤免疫反应药物无法产生作用的原因。

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