中国原创药青蒿素为何无专利权呢？

10月5日，中国科学家屠呦呦因对青蒿素的研究获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖。

随着屠呦呦获奖，青蒿素及其附带的巨大市场价值也进入公众视野。据统计，每年青蒿素及其衍生物的销售额多达15亿美元，但中国的市场占有量不到1%。

究其原因，青蒿素作为中国被世界承认的原创新药，却没有属于自己的专利权。

对此，屠呦呦回应说当时中国还没有专利权这个概念，自然也无从申请。此外，将青蒿素的提取细节在论文中公开发表，也使得青蒿素的提取技术失去申请专利权的新颖性要求。

不过，中国中医科学院回应称，虽然青蒿素的专利权不在我国，但以青蒿素为基础而开发的衍生药物依旧可以申请专利。知识产权专家分析，建立完善的商业运作模式，将专利与市场衔接，才能根本解决专利保护问题。

原因1

提取青蒿素时中国尚无专利申请

屠呦呦在1971年成功提取青蒿素之后，中国成为事实上第一个发现青蒿素可以治疗疟疾的国家，也是第一个成功提取高纯度青蒿素的国家。

1972年3月，屠呦呦在南京“5&23”研究项目的会议上报告了她采用低沸点乙醚提取青蒿素的发现，得到了项目组的关注。

但是，对于这样一项对科学技术有突出贡献又有巨大市场前景的技术，屠呦呦及其所在的“5&23”研究团队并没有及时申请专利。在北京市保护知识产权服务中心从事知识产权保护工作多年的郝青向新京报记者表示，我国首部保护知识产权法《专利法》在1984年才出台，在《专利法》出台之前，我国没有专利申请机制，专利发明的所有人无法在我国境内提出专利保护申请。

屠呦呦在采访中回应为何没有申请专利时提到：“中国还没有专利申请，也没有所有权或知识产权的问题。无论我研制出什么，我都将它们交给领导。这项任务中的每个人都作出了他们的最大贡献。”

原因2

论文披露提取技术失去专利新颖性

我国知名药物化学家、中国工程院院士、天津大学教授沈家祥的学生、天津大学教师郭翔海对新京报记者回忆，沈教授曾称抗疟新药青蒿素的发现是世界医学界在抗疟方面的一件大事，我国对这一发现的意义认识存不足。

郭翔海回忆，沈教授曾称，在当时条件下，大家都缺乏知识产权的观念和知识。一旦得到了成果，都急于发表和向外介绍，忘记申请专利这回事，从而糊里糊涂失去宝贵的知识产权。

据郝青介绍，屠呦呦成功提取青蒿素时，我国的专利法虽还未颁布，屠呦呦及其团队仍可向国外申请专利保护。

但是，屠呦呦及“5.23”研究团队在青蒿素上的研究成果，经原卫生部批准之后，从1977年开始，以集体名义陆续在公开刊物发表论文。论文的公开发表，披露了青蒿素的提取技术。

郝青指出，如果要申请的专利技术在论文中公开发表过，则失去了各国专利法都规定的“新颖性”要求，无法获得专利授权。

青蒿素到底是中药还是西药？屠呦呦为什么获诺贝尔生理或医学奖

青蒿素成果是中西医携手合作的产物。

青蒿素，这种中草药和西医技术和标准结合获得的抗疟疾药物取得了了不起的成果，拯救全球数百万人，得到了全球的认可。青蒿素的发现，源于中医。东晋葛洪的《肘后备急方》记载，“又方青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”这17个字给了屠呦呦灵感，最终用低沸点的乙醚制取青蒿提取物。

但最终的成果不属于中医性质，而是完全意义上的西药。也就是说，青蒿素成果是中西医携手合作的产物，单是西医或者是中医，极难取得如此世界级的成果。

屠呦呦研究的“青蒿素”到底是个啥

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物，中国作为抗疟药物青蒿素的发现方及最大生产方，在全球抗击疟疾进程中发挥了重要作用。
尤其在疟疾重灾区非洲，青蒿素已经拯救了上百万生命。根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2．4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。

药动学
青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。

适应症
主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮

化学结构
青蒿素分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性质
无色针状晶体，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。 熔点：156-157℃

作用机制
青蒿素抗疟疾的机制主要有三条：
1，自由基的抗疟作用。
青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团，青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生自由基，继而氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳自由基发挥烷化作用是疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可[3]。
2，对红内期疟原虫的直接杀灭作用。
青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜 - 线粒体的功能，阻断宿主红细胞为其提供营养，从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用[3]。
3，抑制 PfATP6 酶的抗疟作用。
有研究推测青蒿素及其衍生物对 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有强大而特异的抑制效果。PfATP6 是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高，引起细胞凋亡，从而发挥抗疟作用。

研究历史
中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。在极为艰苦的科研条件下，屠呦呦团队与中国其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，全球数亿人因这种“中国神药”而受益 。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。
1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1973年9月，青蒿素首次用于临床 。由于涉密，1979年关于青蒿素的研究成果才陆续发表 。

1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。
1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。
2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。
2015年10月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

耐药性
早在2003年和2004年就有报到指出，在泰国柬埔寨边界出现首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例。2005年以来，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。

提取工艺
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥—破碎—浸泡、萃取（反复进行）—浓缩提取液—粗品—精制。

化学合成
半合成路线：从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；
第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；
第四步：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；
第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路线：可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

生物合成
青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

用法用量
疾病治疗用量
①控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次 1.0g，6～8h后0.5g，第 2、3日各0.5g。栓剂首次 600mg，4h后 600mg，第 2、3日各 400mg。
②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2个月每次0.1g，每日3次，第 3个月每次 0.1g，每日 4次。

直肠给药
1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。

深部肌注
第1次 200mg， 6—8小时后再给100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，总剂量 500mg(别重症第 4天再给 100mg)。连用 3日，每日肌注 300mg，总量 900mg。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内注完。

口服
先服 1g，6，～8小时再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，疗程 3日，总量为 2.5g。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内服完。

副作用
1 有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。
2 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。
3 个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。
4 妊娠早期妇女慎用。

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