皮质旁骨肉瘤靶向药有哪些,骨肉瘤的发病机制是什么

一、骨肉瘤的发病机制

本病的发病机制还不很清楚。它的组织学特点是增生的梭形肿瘤细胞直接产生骨样基质或不成熟骨。但其发型不同，组织学特点也不同。本文已在概述中描述。

骨肉瘤来源于原始祖细胞，这种细胞有多潜能的特征，可以分化为骨、软骨及纤维，因此骨肉瘤中除有恶性骨母细胞外，还有软骨母细胞及成纤维细胞分化。根据这3种细胞成分的多少，中心型骨肉瘤可以分为骨母细胞型(成骨型)、软骨母细胞型(成软骨型)及成纤维细胞型(成纤维型)。

1.肉眼所见 肿瘤发生在髓腔并在髓腔内扩张和破坏与穿破骨皮质进入软组织。肿瘤因发生部位不同而形状不一，肿瘤切面可因细胞成分不同而色彩及质地各异，灰白色、质软、鱼肉样，蓝白色、质脆、软骨样，灰白色、质韧、橡皮样和坚如象牙的瘤骨，坏死及出血区为灰黄色和红褐色分布在肿瘤之间。肿瘤偏于某侧被穿破的骨皮质无膨胀，骨膜被掀起可见三角形骨膜反应。

2.光镜所见 肿瘤细胞梭形、多角形、圆形，细胞间变明显，细胞大小不一，形态各异，细胞核大，核仁明显，常见病理核分裂，在分化较好的地方可以见到肿瘤细胞的直接形成肿瘤性骨及骨样组织，呈粉染均质条索状及小片状，肿瘤越成熟形成的骨及骨样组织越多，有时还可见到破骨细胞型巨细胞及出血和坏死区。

(1)骨母细胞型：主要由具有明显异型性的恶性骨母细胞组成，形成较多的肿瘤性骨及骨样组织，细胞的分化程度不一，有的分化比较成熟，异型性不明显，形成瘤骨较多，有的则分化较差，瘤细胞异型性十分明显，核分裂易见，形成肿瘤性骨及骨样组织少。

(2)软骨母细胞型：肿瘤组织中除骨母细胞外，半数为软骨肉瘤结构，同时可以见到肿瘤细胞直接形成肿瘤性骨及骨样组织。

(3)成纤维细胞型：肿瘤细胞梭形，排列成车辐状，其间可见肿瘤细胞直接形成肿瘤性骨及骨样组织。

以上3型往往混合存在，目前称以上3型为传统型。

3.电镜观察 由5种细胞组成，最基本的是恶性成骨细胞，其次为成软骨细胞、成纤维细胞、肌纤维母细胞及不分化细胞。除5种细胞外还有肿瘤性骨样组织。

二、骨肉瘤的症状有哪些呢

临床表现

疼痛为早期症状，可发生在肿瘤出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚。恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史。骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折。全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。骨肉瘤晚期患者死前症状啥样?临床上对青少年有近膝关节的骨端疼痛，肿胀等应认真检查，根据病史、体征及X线片表现，大多可以诊断，必要时作活体组织检查。应注意与下述病变鉴别：骨化肌炎、掌骨和跖骨结核性骨炎(此处骨肉瘤极少发生)，慢性骨髓炎、骨囊肿与巨细胞瘤等。骨肉瘤晚期可出现发热，食欲减退，消瘦等全身症状。局部常表现为固定性，持续性及逐渐加重的疼痛，以及局部包块，有明显的夜间痛，易发生病理性骨折。肿块弥漫性肿胀，压痛，边界不清楚，皮温升高，浅静脉怒张，常影响邻近的关节。

X线片表现

骨质致密度不一。有不规则的破坏，表面模糊，界限不清，病变多起于骺端，因肿瘤生长及骨膜反应高起形成考德曼氏三角，有与骨干垂直方向的放射形骨针。

三、骨肉瘤如何治疗

1.活检

有了明确的组织学诊断，才能确定治疗方案。术前活检非常重要，是手术治疗的一部分，应由有经验的医生进行，因为不恰当的活检可以丧失保留肢体的机会。针吸活检有很少污染和危险性小的优点，其诊断阳性率在有经验的医院可高达80%以上。针吸活检失败应尽早做切开活检，切开活检的切口通常是纵形的，可在外科切除肿瘤时一并被切除。

2.化疗

化疗是成骨肉瘤的重要辅助治疗，大剂量多种药物联合应用的化疗可对肿瘤局部进行杀伤，术前化疗(新辅助化疗)可使瘤细胞坏死，瘤体缩小，反应区的水肿和新生的肿瘤性血管消失，使肿瘤钙化界限变清楚。临床上病人疼痛减轻或消失，肿块变小，关节活动度增大，AKP可降至正常。

大剂量化疗也是骨肉瘤全身性治疗有效方法，化疗可杀灭肺内和全身的微小转移灶。这种治疗应早期进行。微小病灶比大的肿瘤对化疗敏感。辅助化疗可以使肺内肿瘤数量较少和推迟出现。肺转移的病人延长生存期的关键是完全切除转移，化疗可促进整个疾病的根治，增加治愈率。国外20%～40%的病人可以经过多种途径治疗而治愈。

如果新辅助化疗不能达到肿瘤坏死，推迟手术治疗将影响生存率。因为化疗无效时，肿瘤将继续在繁殖期，肺的微小病灶将发展。化疗有效时推迟肿瘤的根治性手术不会危及生存率。术前化疗可以增加肢体抢救的成功率，因此说术前化疗对准备肢体抢救的病人来说是安全有益的。术前化疗的效果可以预示治愈率。由于化疗的成功进行才使得骨肉瘤的病人不但提高了生存率，而且保留了肢体并具有一定的关节功能。

利用顺铂(DDP)、多柔比星(ADR)、甲氨蝶呤-四氢叶酸(MTX-CF)、BCD、异磷酰胺(IFO)、环磷酰胺(CTX)等在1982～1988年国外有许多作者采用术前术后的化疗治疗成骨肉瘤，其无转移生存率为42%～89%。随诊5年以上者，Jaffe(1988)无转移生存率为56%，Takada(1986)为56%，Rossen(1982，1985，1986)为77%。

利用上述药物也有许多作者在1982～1988年采用术后化疗对骨肉瘤进行治疗，并报道了结果，无转移生存率在24%～65%，随诊5年以上者，法国骨肿瘤研究小组(1988)无转移生存率为41%(随诊70个月)，Gasparin(1987)为45%，随诊84～132个月。

3.骨肉瘤的保肢治疗

(1)手术方案的确立决定于对病人的各种资料的评估：①可通过X线片、CT、MRI、X线胸片和骨扫描及DSA进行外科分期和血运情况的估价。②通过新辅助化疗前后各种检查资料的比较，评估肿瘤的生物学行为和化疗能否控制的情况。③若病人要求保肢，还应评估肿瘤能否安全地进行广泛性局部切除，各种重建与软组织修复如皮瓣移植等。

(2)重建材料的选择：重建材料的选择依医生的经验、习惯和客观条件决定，如年轻病人瘤骨壳较完整且有一定强度者，可采用灭活再植瘤骨壳和骨水泥填充加固;也可选用低温骨库保存的异体骨进行移植，但应向病人交代容易出现异体骨反应而使保肢失败;年长者可选用人工关节置换。

(3)软组织修复：软组织修复最为重要，应尽量减少伤口感染，皮缘与皮瓣坏死，这些都能导致保肢失败。

(4)肺转移：有肺转移者，新辅助化疗能控制转移灶的生长，胸外科能做转移灶的外科切除的也可对原发肿瘤行保肢治疗。

(5)股骨中下段巨大肿瘤：可保留神经血管对肿瘤行阶段性截除，将小腿旋转180°上移再植，用小腿代替大腿，踝关节代替膝关节。用前足穿戴小腿假肢负重走路，而且有一定活动度的膝关节功能。

(6)膝部肿瘤的软组织修复：腓肠肌肌皮瓣、背阔肌游离皮瓣的移植能使我们有可能将先前可能施行截肢的病人进行肢体抢救手术，特别是胫骨近端的大的病变。

(7)肱骨近端病变：可采用单纯近端肱骨的广泛切除，当病变靠近关节面时，可采用连同肩胛盂的肱骨大块切除。重建方法因人而异，年轻人需要无痛、稳定可考虑肩关节融合，老年人可考虑做连枷肩。肱骨近端巨大肿瘤只要神经血管束未被侵犯，便可采用Tikhoff-Linberg手术，这种手术可保留手及肘的功能，明显优于截肢。

(8)近端股骨广泛切除：较为困难，保肢的重建可采用人工假体或异体骨人工假体复合物进行重建。

(9)脊柱骨肉瘤：少见，国外文献报道反复外科切除和大剂量辅助化疗与放疗可延长病人的生存期，个别病人可以治愈。

(10)对化疗敏感的骨盆成骨肉瘤：可行骨盆广泛性切除，灭活再植、人工全髋关节移植术。

4.截肢术

对于就医较晚，无力进行化疗的病人，为了解除痛苦，延长生存期，截肢术仍然是较好的治疗方法。通常术前也应做较短疗程的化疗，术后2周继续化疗。

5.其他治疗

各种生物治疗的应用时冷时热，呈波浪式前进，其疗效悲观与乐观的说法都是不实际的。中医中药治疗可有增强免疫力，减少放、化疗毒性的作用。

四、治疗骨肉瘤的靶向药

近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。河南省肿瘤医院骨与软组织科姚伟涛

而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物(如CD20)或生长因子相关蛋白(如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-2(EGFR-2)等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如，针对EGFR靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白，而增强细胞凋亡过程，且这两类药物都已成熟地应用于临床。

靶向药物既可单药使用也可与化疗联合，除针对个别病种的个别药物外，短期疗效一般不及化疗，但临床受益率高，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于STS的治疗，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐部分药物用于STS的治疗。

伊马替尼)：伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制Bcr-Abl、KIT、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因，最早应用于STS的分子靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于2001年5月和2002年2月分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

在GIST患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的GIST者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生PDGFRβ基因的重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的t(17，22)和22q13易位有关，具有t(17，22)异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解(completeresponse，CR)。因此，美国FDA批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤，可用于不可切除、复发和(或)转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗。

此外，2012年美国NCCN指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。近年来有个案报道，伊马替尼可改善难治性色素沉着绒毛结节性滑膜炎的症状和影像学表现。

贝伐单抗(avastin)：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，包含了93%的人类IGg片段和7%的鼠源结构，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以特异性结合VEGF，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性，来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于2004年2月首次获美国FDA批准上市，商品名为Avastin。

其在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结/直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。D’Adamo等报道，17例转移性STS患者在使用阿霉素(75mg/m2)治疗失败后，使用贝伐单抗(15mg/kg，每3周1次)，2例(12%)获部分缓解(PR)，11例(65%)稳定(SD)。Park等则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗(5mg/kg，第8天和第22天给药，每4周为1个周期)治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者14例，中位随访34个月后，PR11例，起效的中位时间为2.5个月，SD2例。上述报道提示，存在通过抑制肿瘤血管治疗STS的可能。

索拉非尼(sorafenib)：索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Maki等用索拉非尼(400mg，2次/日)治疗145例STS患者，其中37例晚期血管肉瘤患者中取得CR1例、PR4例、SD21例，中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为14.9个月。

舒尼替尼(sunitinib)：舒尼替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月美国FDA批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤伊马替尼治疗失败后的二线药物。舒尼替尼显示出了治疗多种软组织肿瘤的潜能：Stacchiotti等的研究中，11例转移性孤立性纤维瘤患者接受舒尼替尼37.5mg/天治疗，除1例因严重的皮肤反应而过早停药外，在10例可评价患者中PR6例、SD1例、疾病进展(PD)3例，缓解持续的时间均至少半年;此外，还有研究表明舒尼替尼在腺泡STS、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性;另有研究报道，舒尼替尼治疗腺泡状STS8例中，PR5例、SD1例。目前，NCCN也已推荐舒尼替尼用于血管肉瘤的治疗。

帕唑帕尼(pazopanib)：帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体。II期临床试验发现该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效。多中心III期随机临床试验进一步证实了其临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总缓解率仅为6%，但67%的患者病情稳定。基于此结果，于2012年4月获美国FDA和欧盟批准用于治疗成人晚期STS。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂：mTOR蛋白在PI3K-Akt-mTOR信号通路中Akt的下游，控制蛋白质合成、血管新生和细胞周期等。mTOR抑制剂，主要包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)和地磷莫司(ridaforolimus)，可通过抑制mTOR蛋白，抑制肿瘤生长，缩小肿瘤。西罗莫司和依维莫斯已被美国FDA批准治疗晚期肾癌。虽然临床前试验结果显示mTOR信号通路抑制剂对平滑肌肉瘤有治疗价值，但临床试验发现西罗莫司和地磷莫斯对STS无效。

II期临床试验证明，地磷莫司治疗216例接受过化疗的平滑肌肉瘤患者，其缓解率仅为1.9%，但能使约30%的患者病情稳定长达至少16周;随后的III期临床试验发现，与安慰剂组相比，地磷莫司用于维持治疗时，其中位无进展生存期仅高出3.1周。因此，可以认为mTOR抑制剂对肉瘤患者无效，尤其是对平滑肌肉瘤的患者，其原因可能是癌细胞对信号通路抑制剂产生了耐受，如肿瘤细胞通过提高胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和其它生长因子信号传导，抵消了药物的抗增殖活性。II期临床试验报道，mTOR抑制剂与IGF-1R抑制剂联合用药对骨肉瘤有效。

克唑替尼(crizotinib)：克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制刺激肿瘤生长酶的活性，尤其抑制一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性。该药最先被美国FDA批准应用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗，后有研究证实其对具有ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性。目前，该药已被NCCN指南推荐用于肌纤维母细胞瘤的治疗。STS亚型众多、分类复杂，是发生在软组织中，由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。探索各种STS发生发展中起关键作用的基因、寻求或采用新的靶向药物治疗也为STS的治疗带来新的契机。迄今肿瘤靶向药物有限的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望，但仍需大规模实验数据的支持。随着不同STS乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现，针对不同亚型肿瘤给予不同方案的个体化治疗，必将是未来肿瘤治疗发展的趋势。

肿瘤病因和发病机制是什么?可以是网上拷贝的

肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。 1．肿瘤发生的分子生物学基础 （l）癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。 原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。 2）原癌基因的激活 原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。②b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。 引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子。 （2）肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。 常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。 P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。 （3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因 调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。 （4）端粒和肿瘤 端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。 （5）多步癌变的分子基础 恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。 2．环境致癌因素及致癌机制 （1）化学致癌因素 1）间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。 2）直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。 （1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。 （2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中； （3）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等； （4）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；（5）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。 化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 （2）物理致癌因素 离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。 （3）病毒和细菌致癌 1）RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。 2）DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epstein barr病毒（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。 3．影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制 (1)遗传因素 1）呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。 2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。。 3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。 （2）宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫 CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用 1）肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原。②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原。 2） 抗肿瘤的免疫效应机制。肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅，参加细胞免疫的效应细胞主要是（CTL）、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞。 3）免疫监视。免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。 （3）其他与肿瘤发病有关的因素

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骨肉瘤（1）总表现

骨肉瘤——最常见的原发恶性骨肿瘤

1.好发人群：10～20岁> 21～30岁；男：女=2:1

2.部位：生长活跃的干骺端，最常见部位为股骨远端和胫骨近端。膝关节周围>肱骨近端、腓骨近端

3.骨肉瘤多为原发性，但可继发于其他骨肿瘤或瘤样病变，也可继发于骨髓炎、paget病、先天性成骨发育不全等潜在疾病；还可继发于各种骨肿瘤的放疗后

临床表现

1.疼痛：间歇性隐痛→持续性并渐进行加重，夜间痛明显。压痛点于关节旁

2.局部渐肿胀，进行性加重，可影响邻近关节活动，界不清。肿瘤生长增大致表面皮肤张力增高，发亮，皮温可升高，浅静脉怒张。

3.病史2～4个月，晚期可出现发热、消瘦、贫血，原因——远处转移（肺）

实验室检查

1.红细胞沉降率加快（肿瘤发展和复发指标）

2.碱性磷酸酶增高，骨肉瘤早期、硬化型骨肉瘤、分化较好骨肉瘤、皮质旁骨肉瘤可正常。复发和转移的监测和预后评估

3.高骨钙素——预后好，尤文肉瘤不表达骨钙素

4.乳酸脱氢酶高——预后差

5.血清铜含量增高与肿瘤在体内的活动度成正比。

6.骨肉瘤伴有转移的患者较单纯骨肉瘤患者的血清锌低

影像学检查

1.X线：

①长骨干骺端浸润性、弥漫性骨质破坏，骨质破坏可呈筛孔状、斑片状或虫蚀状等不同形态，破坏程度不同，范围不一，边缘不清，溶骨性或成骨性为主，或混合存在。

②病变累及周围软组织，表现为软组织阴影，并可见各种形态的瘤骨阴影，可呈针状、棉絮状或高密度的象牙质样。

③骨膜反应：Codman三角或“日光”放射状

根据骨破坏和肿瘤骨的多寡分类（3）：

1.硬化型：以肿瘤新生骨形成为主。瘤体内大量云絮状、斑块状瘤骨，密度较高，有时呈象牙质改变。骨破坏一般不显著。软组织肿块内也有较多的瘤骨。骨膜增生较明显。

2.溶骨型，以骨质破坏为主，广泛的溶骨性破坏，易引起病理性骨折。－般仍可见少量瘤骨及骨膜增生。

3.混合型

2. CT：骨内外肿瘤块密度不均，内见各种形式的瘤骨、瘤软骨环形钙化及坏死囊变区。肺部转移灶（明显）

3.放射性核素全身骨扫描：可显示骨肉瘤的部位和范围，以及骨转移灶的部位和数目，为分期的评价之一，也可作为随访的检查内容。

4.血管造影：了解肿瘤血液供应特点——设计手术的参考依据，同时通过导管进行化疗栓塞

5.MRI：对显示肿瘤内部结构非常敏感

（1）T1WI：不均匀的低信号；T2WI：瘤骨、骨膜反应和瘤软骨钙化表现为低信号，其他肿瘤实质为高信号

（2）适用于脊柱，骨盆等深在肿瘤；判断手术范围

病理

1.肉眼：鱼肉样改变，其断面还可见钙化灶，软骨组织，出血，坏死，液化和囊腔形成。

2.镜下：肉瘤细胞直接形成骨样组织。肉瘤细胞具有明显的异型性，大小不一，核大，形态奇异，核深染，核分裂多见，可见瘤巨细胞。

3.转移：肿瘤穿破骨皮质，侵入周围软组织，亦可向髓腔扩散。

4.分级：

I型：肿瘤分化较高，有一定异型性，核分裂少见

II型：两者之间

III型：肿瘤分化很差，明显异型性，瘤巨细胞多见，核分裂多见

5.亚型：

（1）中心性骨肉瘤：指原发骨内破坏骨质的类型，包括普通型骨肉瘤、髓内分化好低度恶性骨肉瘤，小圆细胞骨肉瘤和血管扩张性骨肉瘤

（2）表面性骨肉瘤：发生在骨表面，一般较少侵犯骨质，包括骨旁骨肉瘤、高度恶性表面性骨肉瘤和骨膜性骨肉瘤

诊断——临床+影像+活检

骨肉瘤应该如何预防

第一：人群预防。
人群预防的重点应是有关知识的普及，增加人们对骨肉瘤的认识和了解，提高警惕性。卫生条件、医疗保健质量的提高是早期发现的保障;人群知识的普及是早期发现的基础。所以应强调在青少年发现膝关节周围无明显外伤的疼痛时，早期到有一定水平的医院检查，早发现、早治疗，提高生存率。
第二：个体预防
首先，该病初起时可能没有症状，最早出现的症状往往就是疼痛。一旦出现疼痛，尤其是无明显的外伤史，这类青少年应尽快就诊检查。本病的发生可能与一些外界的刺激有关，应避免接触这些危险因素。因某些因素不得不接触时，应注意防护，今后要定期复查直至20岁以后。某些良性病变亦可转变为骨肉瘤，如巨细胞瘤、骨软骨瘤、骨纤维异样增殖症等。对于有这些疾病的患者，更应警惕，应遵医嘱定期复查。警惕可能发生恶变的信号，如原本不痛的出现疼痛，原本生长缓慢的突然生长迅速等。
其次，骨肉瘤患者的预后与该病发现的早晚有着密切的关系，因此当青少年出现不明原因的发生于膝关节周围的疼痛症状时，父母切不可掉以轻心，以为是孩子顽皮外伤所致。骨肉瘤的发现早晚及其性质，对于手术措施的选择、预后具有重要意义。以往传统的治疗骨肉瘤的方法为截肢加放疗，此疗法的5年生存率在20%左右。化疗的兴起，使5年生存率有大幅度提高。同时，我们强调手术的完成不是治疗的结束，患者应遵医嘱坚持定期化疗，才可能有良好的预后直至治愈。
再次，因为骨肉瘤的恶性程度很高，故目前的手术方法多采用截肢。在手术中要注意无瘤操作，尽量避免因手术所造成的种植或远隔转移。对于局部复发或远隔转移的孤立性病灶，日前主张仍采用术前化疗加手术切除加术后化疗的方案，可能有较好的预后。如为远隔部位的广泛转移，可采用化疗、支持治疗、关键部位的放疗等方法，目的为支持及尽量减轻患者的痛苦，此类病人预后极差。
由于假肢技术的提高，对截肢后残端的要求已不像以往那么严格，所以我们主要在保证彻底切除瘤组织并不违反肿瘤手术原则的前提下，尽可能保留患肢的长度。
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