治疗艾滋病新希望之基因疗法

治疗艾滋病新希望之基因疗法

“不治而愈”的患者

2011年，媒体广为报道的首个艾滋病“痊愈”患者，实际上因为白血病在2007年被迫接受骨髓移植手术。恰巧骨髓供体者带有变异的CCR5基因。该基因可以令HIV病毒不能正常感染机体。骨髓移植手术成功后，患者在治愈白血病的同时，其体内的免疫系统发生了“免疫重建”：患者的免疫系统被骨髓供者免疫系统完全取代，艾滋病也就自然“不治而愈”。

2009年，病人连续二十个月未服用“抗逆转录病毒酶”药物，体内依旧没有检测出HIV病毒。医生谨慎地将该病例，以“通过骨髓移植长期控制HIV病毒”为题刊发在《新英格兰医学杂志》。2011年5月，又将进一步的验证患者“治愈”的结果，以“通过骨髓移植治愈艾滋病患者的证据”为题刊发在《血液》杂志上。

该研究以“病例个案”的形式进行报道，多年后HIV病毒是否会复发、该疗法是否适用于其他患者都不得而知。“骨髓移植”这种传统基因治疗手段，若作为大规模的艾滋病治疗方案，基本不具可行性。因为这不仅需要供者体内含有CCR5变异基因，而且受体与供者要通过严格的骨髓配型。此外，移植手术难度大、风险高、治疗成本大。所以，该方法应用于艾滋病的临床治疗几无可能。

但是，首例艾滋病治愈患者的出现，还是引起了科学界和公众的浓厚兴趣。因为该病例至少说明了，基因疗法在艾滋病治疗领域大有可为。

“基因疗法”是一种将目的基因导入受体者体内，起到预防、治疗疾病的临床效果。为了让目的基因在人体内长期、有效的表达，具有永生性和分化能力的造血干细胞，常常是基因疗法中靶细胞的首选。最近几年，由于肌肉细胞转基因操作更为简便，体内存活时间长(超过十年)，也开始成为靶细胞的候选。而充当转移目的基因运输载体的，往往是腺病毒、慢病毒等病毒载体。

2009年，《自然·医学》杂志刊登论文显示，在目前最大规模的艾滋病基因疗法二期临床中，对74名受试者而言，基因疗法整体安全、有效。

“免疫工程”理论

加州理工学院前校长巴尔的摩教授，1975年因发现“RNA逆转录酶”而荣获诺贝尔医学奖，这正是研究HIV病毒复制、传播的理论基础。目前临床上使用最为广泛的“鸡尾酒疗法”，也是通过抑制HIV逆转录酶活性来延缓病情的发展。不仅如此，近几十年来，巴尔的摩教授一直是艾滋病防治领域的顶级科学家，他的实验室所倡导的“免疫工程”理论，一直走在艾滋病“基因疗法”研究的前沿。

“免疫工程”(Engineering immunity)综合了基因疗法、免疫疗法、干细胞疗法等技术，借助腺病毒、慢病毒等载体，将能够中和HIV病毒的抗体基因导入干细胞。后者重新植入体内后，能够分泌抗体预防和治疗艾滋病。因为干细胞的永生性和分化能力，所以，借助“免疫工程”技术能够使机体对于HIV病毒的终身免疫，巴尔的摩教授也将此称为“免疫预防”(immunoprophylaxis)。

2005年，巴尔的摩教授在《美国科学院院刊》上的文章：若干抗癌基因(肿瘤T细胞受体基因)可以导入小鼠造血干细胞，并成功在体内有效表达。这种方法在肿瘤的基因治疗中具有方法学的意义。这也证明了“免疫工程”技术，通过改造机体免疫系统治疗疾病的可行性。

“免疫工程”能够具有抗癌的作用，那么能不能用于艾滋病的预防呢？

2009年，巴尔的摩的实验室在《血液》上发表论文：通过慢病毒介导基因转移，能够让小鼠产生中和HIV病毒的广谱性抗体。同年，《自然医学》杂志也刊发了一篇类似的论文，同样采取病毒载体进行基因治疗，可以令恒河猴对SIV病毒产生免疫。而“恒河猴与SIM病毒”正是艾滋病研究中最常使用的动物模型。

产生抗体的肌肉细胞

传统的基因疗法采取“干细胞移植法”：从患者体内取出骨髓干细胞，导入目的基因后再重新植入患者体内。如此操作不仅手术风险大，而且步骤繁琐，每一步都需花费数千美元。为此，巴尔的摩实验室免疫工程课题组首席科学家杨莉莉博士(lili yang)与其丈夫南加州大学的王品(Pin Wang)副教授，共同开发了“靶向基因转导”的方法。该方法可直接将整合有目的基因的病毒载体，直接注入干细胞。这就避开了传统“干细胞移植”的风险。若该技术成熟，干细胞基因疗法的治疗成本有望降至100美元。

另外，该课题组开始使用肌肉细胞代替干细胞，作为基因疗法的靶细胞。前者虽不具有干细胞的永生性和分化能力，但是其在体内较长时间的存活期，也能保证预防效果长达10年以上，甚至有望实现终身免疫!

巴尔的摩发表在2011年11月30日《自然》杂志上的论文表明：抗体基因借助腺相关病毒载体(AAV)，采用肌肉注射法转移至小鼠体内后。小鼠对HIV病毒的免疫力，是常规暴露感染时的一百倍。而且52个星期后，小鼠体内的抗体水平依然能够中和HIV病毒。这意味着，一次性的免疫治疗也许就可以让机体对HIV病毒长期免疫!

近年不断出现基因疗法治愈癌症、白血病、糖尿病、帕金斯症、血友病等的报道。但是，基因疗法整体而言尚处于临床研究阶段。基因疗法中使用的目的基因会永久地整合至体细胞基因组中，其潜在的风险性需要进一步研究。

巴尔的摩自己也承认，啮齿类的动物模型与人体差异很大，倘若基因疗法导入的基因引起人体的免疫反应，那么该疗法会产生严重的副作用。目前，巴尔的摩教授正和费城儿童医院的学者联合，争取在2012年获得进行人体试验的批准。

面对基因疗法预防HIV感染的价值与风险，正如巴尔的摩本人所言：“我们何不一试，因为我们别无选择。”

基因编辑治疗艾滋病，目前常规的艾滋病治疗方法有哪些？

亦有一部分人于传染晚期可发生男性艾滋病末期症状，发生率50%左右，重要展现为腹泻、头晕、无法、咽痛、关节痉挛、皮疹、全身浅表淋巴结肿小等相似“肺炎”的症状，有些人也可爆发呕吐。这种症状一般不断1-2周之后便会消亡，此后男性艾滋病感染者就进入无症状的潜伏期。

大多数的人于潜伏期是没症状的，但是难部分成年男子于艾滋病潜伏期会有淋巴结肿大和神经症状，重要是，头晕、抑郁症、记忆力消退、行动与语言障碍、急性无菌性脑膜炎，展现为疼痛、神经性症状与脑膜刺激症等。淋巴结肿小亦是潜伏期的标志性症状，于少数成年男性的艾滋病传染整个周期之中有发现。

可有显著的发热，疲乏、盗汗，发生不易控制的体重减轻，持续性呕吐。持续性发烧3个月超过等临床表现；并且发生轻微的免疫缺陷的临床表现，如细胞抗体化学反应缓慢，机会性感染以及恶性肿瘤，可中书舍人以及全身各个系统以及器官，而且时有发生多种病原体引发感染与肿瘤共存。

成年男性的艾滋病症状展现重要是超过这些，例如有问题可以去咨询专家。艾滋病症状并且绝不能当作确诊依据，这是由于这些症状均绝不是特异的，绝不是艾滋病的独有症状，有可能是其他疾病引发的。所以卫生部门规定，艾滋病确诊可以根据艾滋病抗体侦测阳性结果便知道

第二个人可以治愈艾滋病毒

KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty Images） 英国的一名男子可能是第二个被治愈的艾滋病病毒携带者。

根据一份新的病例报告，2003年被诊断为艾滋病病毒携带者的新病人在经过特殊的骨髓移植后，似乎没有感染艾滋病病毒。

研究人员警告说，现在确定这名男子是否最终治愈了艾滋病毒还为时过早。但该患者在18个月内无需药物治疗的情况下，病毒已得到长期缓解。【27种毁灭性传染病】

这一病例仅仅标志着医生第二次使用这种特殊的治疗方法来似乎从人体中消除病毒。第一个病人被称为柏林病人，在2007年接受了类似的骨髓移植，并且已经有十多年没有感染艾滋病毒了。

通过使用类似的方法在第二个病人身上实现了[艾滋病毒]缓解，我们已经证明柏林病人并不是一个异常，伦敦大学学院感染与免疫系教授拉文德拉·古普塔博士在一份声明中说：“确实是治疗……消灭了这两个人的艾滋病病毒。”，研究人员强调，这样的骨髓移植并不能成为所有艾滋病患者的标准疗法。这种移植是有风险的，柏林病人和新病例中的伦敦病人都需要移植来治疗癌症，而不是艾滋病病毒。

，但未来的治疗方法可能是模仿这种疗法，而不需要骨髓移植。

报告将于今天（3月5日）发表在《自然》杂志。

一种特殊的移植

在他移植之前，这位伦敦病人正在服用抗逆转录病毒药物来控制他的艾滋病病毒。2012年，他被诊断为霍奇金淋巴瘤，这是一种需要骨髓移植治疗的血癌，也被称为造血干细胞移植。

用于移植的干细胞来自一个捐赠者，他有一个相对罕见的基因突变，可以抵抗艾滋病病毒。具体来说，捐献者的一个基因突变，这个基因编码一种叫做CCR5的蛋白质，HIV把它作为进入细胞的“端口”。从本质上说，这种突变阻止了艾滋病病毒进入人体细胞，因此它不会引起感染。

这位伦敦病人已经停止艾滋病药物治疗18个月了，而且仍然没有艾滋病病毒，研究人员说。他们将继续监测病人，以确定他是否已经完全治愈（意味着艾滋病病毒不会复发）。

新疗法巴尔的摩约翰霍普金斯健康安全中心的高级学者阿梅什·阿达尔贾博士说：“新的病例报告是‘在这种情况下我们可以消灭艾滋病毒的另一个概念的证明’，世卫组织没有参与报告。

Adalja指出，尽管柏林病人和伦敦病人接受了类似的治疗，但柏林病人的治疗更为激烈——除了全身照射（全身照射）外，他还接受了两次骨髓移植。新的报告显示，医生不必像柏林病人那样使用密集的治疗方法来取得成功。

虽然骨髓移植不能成为艾滋病的标准治疗方法，Adalja说，医生可以利用他们在这些特殊病例中所学到的知识，尝试开发出可供更多人使用的新疗法。

例如，柏林病人和伦敦病人“表明，当你消除CCR5时，你可以有效地治愈这些病人，”Adalja说。因此，医生们可以开发其他针对CCR5的方法，比如用基因疗法来阻止基因的表达。

这样的基因疗法与去年在中国双胞胎婴儿身上发生的情况大不相同，据报道，双胞胎婴儿的基因组是用CRISPR编辑的，以去除CCR5基因。目标

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