抗癫痫新药的药理特点(抗癫痫药的“一线主力”_抗元主力)

(1)氨己烯酸

高度水溶性，口服生物利用度为60%～80％，不受食物影响，达峰时间为1～4 小时，95％以上不与蛋白结合，半衰期为5～7小时，不被肝脏代谢，原形由肾脏排泄，无肝酶诱导及抑制作用，除可轻度降低苯妥英钠、苯巴比妥及去氧苯巴比妥浓度外，与大多数抗癫痫药物间无相互作用。临床上主要应用于局限性发作，效果与卡马西平相似，另外用于治疗婴儿痉挛症时效果良好。常见的毒副作用有嗜睡、共济失调、头痛、眩晕，大剂量应用时，可见有焦虑不安与活动过多。

(2)拉莫三嗪

口服吸收快，生物利用度在70％以上，不受食物影响，达峰时间2～3小时，蛋白结合率55％，半衰期19～30小时，90％由尿排泄，无肝酶诱导作用。丙戊酸钠抑制其代谢，而卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠可加速其排泄。有效血浓度为1.5～3.0mg/mL，中毒浓度可能要大于10mg/mL，临床上主要用于辅助治疗难治性不典型失神发作、肌阵挛发作、失张力发作及强直发作。副作用较少，可有头晕、头痛、嗜睡、复视、共济失调及恶心呕吐等。

(3)非氨酯

口服吸收不受食物及抗酸药物的影响，生物利用度达90％，达峰时间为1～3.5小时，蛋白结合率20%～25％，半衰期为14～21小时，约一半由肝代谢后与另一半母药由尿排泄。联合用药时，本药可使丙戊酸钠或苯妥英钠的血浆浓度增加，使卡马西平浓度下降，而卡马西平氧化物浓度升高。丙戊酸钠、苯妥英钠可使本药浓度下降。可供参考的有效浓度为30～100mg/mL，中毒浓度未确定。本药在小儿主要用来单独或辅助治疗林格综合征、婴儿痉挛征、失神发作及部分发作。其常见副作用有恶心、呕吐、食少、头晕、肝酶升高、共济失调等，个别可发生血小板减少性再生障碍性贫血及致死性肝中毒。

(4)加巴贲丁

口服吸收不受食物影响、生物利用度为60％，达峰时间为2～3小时，蛋白结合率小于5％，半衰期为5～7小时，不被代谢，80％由尿排泄，20％由便排出。无肝酶诱导作用，其血浆浓度不随剂量改变而平行改变。临床主要用于治疗难治性部分发作的辅助治疗，常见的副作用有嗜睡、头晕、眼震、共济失调及行为障碍等，减量停药可缓解。

(5)抗痫灵

是我国新研制的抗癫痫新药。不溶于水，主要有效成分为胡椒碱，作用与苯巴比妥和苯妥英钠相似，口服达峰时间为2小时，副作用少，无精神抑制作用，与其他抗癫痫药物间无明显的相互作用。本药只适用于全身性强直-阵挛发作。

抗癫痫药的“一线主力”_抗元主力

脑健康越来越得到广泛关注，国际脑研究组织第四届神经科学大会，把21世纪称为“脑的世纪”。我国也于2000年把每年9月命名为脑健康月，将每年9月16日定为脑健康日。关注脑健康，当然要关注危害脑健康的那些病、那些药。其中，癫痫和抗癫痫药不得不提。治癫痫，药物是重要手段，抗癫痫药如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等“选手”很多，能力也有大有小，临床上它们通常还有“主力”和“替补”之分。今天我们要介绍的，就是“主力”阵容的两大明星——卡马西平和丙戊酸钠。
可能不少人见过这样的场景——
原本好端端的一个人，在未发生任何异常、未做任何特别举动的情况下，会突然失去意识，然后倒地，头后仰，肢体强直，面色青紫，瞳孔散大，呼吸暂停，全身肌肉有节律性抽动，发出“羊羔”样吼叫，常咬破舌头，口吐白沫，有时伴有大小便失禁……这种情况并不会持续多久，一般也就1～3分钟，患者清醒后又会恢复如常，只是不能回忆发作过程。
上面描述的情况，便是癫痫的一种类型——癫痫大发作。
癫痫，俗称羊角风，是一种比较常见的脑部神经科疾病。国内统计显示，癫痫患病率可达5‰左右。它的特点是发作性（指突然出现，也突然终止）、突然性、反复性、短暂性，是由于脑细胞过度放电引起，以突然意识丧失，发则仆倒、四肢抽搐、口吐涎沫或怪叫，苏醒时一如常人为主要表现。
对癫痫，世界卫生组织（WTO）的定义是由多种原因引起的慢性脑部疾患，以大脑神经元过度放电所致反复发作为特征；单次或偶尔的痫性发作以及那些在急性病期间出现的发作均不在癫痫之列。不过这一说法有些争议。
世界上癫痫患者约5000万，我国约900余万，其中每年新发病癫痫患者65～70万。癫痫不仅危害患者的身心健康，还给家庭与社会带来沉重负担。
癫痫最主要的治疗是控制发作，主要手段仍然是药物治疗。只要通过正规抗癫痫治疗，75％～80％癫痫患者发作可获控制。近十几年来，随着神经影像学和神经电生理学的快速发展，如CT、MRI、MRA、动态脑电图、皮质脑电图、视频脑电图等，为难治性癫痫的手术治疗提供了基础资料，癫痫手术治疗的有效率亦进一步提高。同时，迷走神经重复电刺激和小脑电刺激术等电刺激治疗也相继开展。
历经三朝，屹立不倒
药物是治疗癫痫的主要手段，自1912年，世界上最早的抗癫癫痫药物——苯巴比妥问世以来，抗癫痫药物已走过百年的历程，其发展经历了3个“朝代”。
一般将上世纪60年代前合成的抗癫痫药如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，也是第一代抗癫痫药，其临床应用广，价格低廉，药源充足，并且疗效已得到肯定，其中的卡马西平、丙戊酸钠，至今应用广泛，是治疗癫痫的首选药物。
不过，“开国重臣”中的苯巴比妥、苯妥英钠，却因为较明显的不良反应，在部分发达国家已被列入二线抗癫痫药。
上个世纪80年代后，不少抗癫痫新药陆续问世，如托吡酯、拉莫三嗪、氨已烯酸、加巴喷丁、奥卡西平、加巴喷丁、左乙拉西坦等，属于第二代抗癫痫药物。
近年来，第三代抗癫痫药物也已出现便是比较成功的例子，它作用机制更广泛、作用强度更大，临床效能更好，且具有更好的耐受性、更轻的不良反应、更小的药物相互作用、更优的药代动力学特征，主要用于难治性癫痫的治疗。
引文中提到的“主力”和“替补”之分，其实就是指的一线药和二线药。
一般认为，第一代抗癫痫药物就是第一线药物，第二代药物为第二线。但是目前这种观点已经发生改变。第一代抗癫痫药物中的苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮等因为其不良反应的问题，临床上应用得越来越少，变成二线药。第一代抗癫痫药物中只有卡马西平、丙戊酸钠应用仍然广泛。它们，也是本文的主角。
卡马西平：治痫、止痛、抗抽搐
卡马西平又称酰胺咪嗪、氨甲酰氮卓，国内商品名有痛痉宁、痛可宁等，国外商品名为得理多，开发于20世纪50年代后期。1952年，卡马西平首先用于治疗双相情感障碍（躁狂-抑郁症），亦可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛、吞咽神经痛、糖尿病性多发性神经痛等，1963年发现它具有抗惊厥作用。美国在1974年、我国在1978年应用于临床。其后人们逐渐认识到它的重要作用，并将其作为治疗癫痫的第一线药物，在临床上广泛应用，并已取代苯妥英钠。
卡马西平对复杂部分性发作比其他抗癫痫药为佳，为一线抗癫痫药物，对全身性强直-阵挛发作及局限性发作效果也好，但一般不用于失神发作、肌阵挛发作、失张力发作。
卡马西平常见的不良反应为恶心呕吐、头晕、食欲改变、腹胀便秘等，多为轻微及一过性反应，一般不需停药。服用卡马西平的患者中5％～19％有肝功能异常，多为一过性可逆性表现，少有引起急性胆管炎、胆汁阻塞性黄疸的报告。3％～4％的服药患者可发生药疹，皮肤损害最常见的为湿疹、皮肌炎，严重的有剥脱性皮炎。一般来说经停药、使用激素及对症处理后即可痊愈。服用卡马西平发生皮疹，应立即停药，到医院就诊。另外，尚有卡马西平引起白细胞减少、粒细胞缺乏、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、再生障碍性贫血的报告，停药后多能恢复。
卡马西平的剂型有胶囊、片剂和缓释片。它能阻止脑部异常电活动向周围脑组织扩散，因此能阻止癫痫发作。另外，卡马西平具有降低面神经核的兴奋性，减少异常放电，可用来治疗面肌抽搐。
口服卡马西平吸收慢，但完全。普通片在单剂量服药后，12小时内达平均血浆峰值浓度。儿童和新生儿吸收较快；和食物同用可增强吸收。卡马西平有效血药浓度为8～12微克/毫升，半衰期（指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间）为5～24小时，主要经肝脏代谢。
卡马西平常用于治疗以下疾病，而不限于癫痫。
癫痫
使用卡马西平有效的癫痫类型有复杂部分性发作、全身性强直-阵挛性发作，上述两种混合性发作或其他部分性或全身性发作，且常作为首选药物使用。开始口服多由小剂量开始，1次100毫克，1日1次，以后逐渐增加剂量、增加次数（可逐渐增加至每日4次）以获得最佳疗效。但要注意，成人每天用量上限为1200毫克。当发作被控制后，可以缓慢减至最低有效剂量。测定血药浓度可帮助确定合适的剂量。

执业药师西药学2017重点：抗癫痫及抗惊厥药

第十二章　抗癫痫及抗惊厥药

一、巴比妥类及其类似物

(一)巴比妥类的基本结构

丙二酸酯与脲的环状酰脲衍生物

特点：5位双取代，增加脂溶性、

降低酸性，产生活性

有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品(精II)

(二)主要药物

1.苯巴比妥(精II)

(1)化学名： 5-乙基-5-苯基-2,4,6 (1H,3H,5H)-嘧啶三酮

(2)性质：

①难溶于水，互变异构，形成内酰亚胺式显酸性，可与碱成钠盐，溶于水

②钠盐呈碱性，接触酸性药物或吸收二氧化碳，析出苯巴比妥(酸性弱于碳酸)

配注射剂和药物配伍要注意

③环酰脲易水解开环(失效)pH ↑水解↑

苯基丁酰脲

使用粉针干燥保存

④含双缩脲结构，与铜盐(吡啶-硫酸铜)反应显紫色

含硫巴比妥，生成绿色　区别含 S 或含 O

(3)排泄速度：

酸性尿中解离少，由肾小管再吸收，排泄慢，调节尿液pH可调节排泄速度

(4)代谢：

5位取代基的氧化，酰脲水解开环

(5)作用：现主要抗癫痫

2.异戊巴比妥

5位异戊基易代谢，中时效

3.硫喷妥钠

是异巴比妥2位S取代

脂溶性强，起效快，超短时间

4.苯妥英钠

(1)化学名：5,5-二苯基-2,4 -咪唑烷二酮钠盐

(2)化学性质(与苯巴比妥类似，酰脲)

①水溶液吸收二氧化碳出现浑浊，应密闭保存

②水溶液碱性加热，水解开环生成α-氨基二苯乙酸和氨

(3)具饱和代谢动力学特点

代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性

(4)药物相互作用(新考点)：

氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加(需监测、个体差异给药)

(5)新用途：除抗癫痫，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐

二、其他类

1.加巴喷丁

γ-氨基丁酸的环状物

2.拉莫三嗪(新)

5苯基-1,2,4-三嗪衍生物

新型抗癫痫药，

抑制脑内兴奋递质释放

3.卡马西平

(1)化学名：

5H-二苯并[b，f] 氮杂-5-甲酰胺

(2)性质：①室温、干燥稳定

②受潮片剂硬化，药效降低

③光照　引起聚合和氧化，避光保存

(3)代谢

10氧代衍生物是奥卡西平

4.奥卡西平

同卡马西平，易从胃肠道吸收

代谢活性产物是10,11 - 二氢-10 - 羟基卡马西平

5.丙戊酸钠

化学名：2-丙基戊酸钠

作用机制：抑制GABA的代谢，广谱

肝毒性，定期查肝功

2017年执业药师考试动态

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