维生素B6依赖性癫痫的治疗方法(癫痫的治疗方法)

维生素B6（Vit B6）依赖性癫痫病为一常染色体隐性遗传疾病，人们认识到本病作为婴儿及新生儿难治性癫痫的原因已有40余年的历史，目前预计本病发病率为1/100000。虽然维生素B6依赖性癫痫病例报告尚不足百例，但本病其实较人们预计要多，最近研究尤其强调其临床表现差异很大，而且为证实诊断所需用的维生素B6剂量范围较大。

曾有报道，生后62小时新生儿静脉注射维生素B6 680mg后，癫痫发作才得以控制。目前一般认为维生素B6首剂试验量应为100mg，若10分钟内临床与EEG无改善，则再予维生素B6 100mg，最大剂量到500mg。若病儿对维生素B6应答，则停用所有抗惊厥药，尔后口服维生素B6，剂量为每日5mg/kg。

在进行静脉注射试验量维生素B6时，应同时进行神经系统评价和EEG检查，可为诊断提供有力证据，病儿不仅对维生素B6应答，而且EEG癫痫活动波迅速消失，但有报道提出某些婴儿口服或静脉试验剂量的维生素B6后，可造成神经与呼吸功能长期抑制，因此，监测应在监护室而非脑电室中进行。

对于维生素B6治疗剂量，目前尚无统一意见，许多学者推荐剂量范围为2～300mg/日。多数患儿每日应用维生素B6 50mg即可预防癫痫发作，但多数患儿存在程度不同的发育迟滞。

某些研究者报道及早诊断与及时用维生素B6治疗可防止认知障碍发生，但对29例患儿分析提示发育结果与诊断早晚以及实验维生素B6治疗时间无显著相关性，而且少数病儿尽管诊断与治疗较晚，但认知发育仍然正常。

专家发现严重发育迟缓患儿年龄多在6岁以内，并对年龄偏大维生素B6依赖性癫痫患儿进行评估，结果发现严重缺陷极为少见，此点提示维生素B6依赖性癫痫患儿运动与语言发育可逐渐变为正常。

对患儿进行脑影像学和神经生理学研究受到某些条件限制。专家报道诊断为本病的7月龄婴儿，MRI显示脑灰质与白质萎缩，3个月前正电子发射断层扫描显示皮层代谢降低，静脉系统扩张，体感诱发电位显示双侧皮层电位缺失。有人提出持续脑电背景减慢与严重发育迟滞有相关性，但与认知缺陷无关。

某些研究证实维生素B6对各种儿童癫痫治疗可起辅助作用。大剂量维生素B6已用于治疗Down综合征、孤独症、精神分裂症。长期大剂量维生素B6治疗，某些患儿可出现感觉性神经病，但多为可逆性。维生素B6依赖儿童服用维生素B6每日5mg/kg，不会出现周围神经病。迄今为止，仅报告1例维生素B6依赖儿童发生感觉性神经病。

癫痫的治疗方法

癫痫患者经过服药病情得到控制后，为什么有些患者过一段时间又发作呢？究其原因，主要是有以下几个方面：（1） 自行停药或减量过快。（2） 30岁以后发病者停药后的复发率在50%。（3） 控制前发作频率高、疗程长者复发率高。（4） 大脑有器质性病变者。（5） 神经系统发育障碍者。（6） 停药前脑电图有异常者，特别是重度异常者。（7） 停药前血药浓度高者。（8） 某些发作类型：如复杂部分发作，小发作变异型。停药必须做到缓慢减量。病程越长，剂量越大，用药越多，停药越需缓慢。当减药期间或停药后出现癫痫复发时，应立即恢复以前的有效剂量。如在停药前发作较少，血药浓度较低时即能控制发作，且脑电图正常，此时可暂观察。一般说，脑电图正常化与临床症状改善大多是平行的。临床上3年不发作以及脑电图正常，则停药后复发的可能性小。但由于两者并非完全一一致，停药主要根据临床，而脑电图的变化只是一个参考指标。复发后用药时间是以最后一次发作算起，再服药控制2-3年。

癫痫病的治疗方法

癫痫病的治疗主要是根据不同的病因采用不同的方法，特发性癫痫发作，也就是没有找到明确的病因导致癫痫发作的患者，目前主要采用药物治疗的方法。部分性发作的患者常采用卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等抗癫痫药物的治疗。全面性发作的患者往往采用苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥、地西泮等抗癫痫药物治疗。这一类癫痫病的患者，大概有70%的情况都可以得到有效的控制，可以达到很好的疗效。但是对于继发性癫痫的患者，比如由于病毒性的脑炎、细菌性脑炎或者结核性的脑炎导致的继发性癫痫，我们还要针对病因进行抗炎、抗病毒、抗结核治疗，往往能够达到治愈的效果。如果病人的癫痫发作是由于脑部的肿瘤、癌症或者脑部血管畸形导致的，我们可以采用手术切除的方法进行治疗。总之，根据不同的病因要采用不同的治疗方法，这样能够获得更好的疗效。

容易诱发癫痫样发作的抗菌药物，你都知道吗？

文章作者

暨南大学附属第一医院药学部 薛莲芳 主管药师

暨南大学附属第一医院药学部 李沙沙 副主任药师

癫痫样发作，是指有各种原因所引起的脑部神经元，高度同步化异常放电所导致的，有不同症状和体征组成的发作性、短暂性、刻板性的临床现象。

许多药物均可导致癫痫样发作的不良反应。然而对于大多数药物而言，诱发癫痫样发作的危险性程度尚未充分明确，而且很可能发生率较低。但在超剂量用药、与其他抑制其代谢的药物联用、或合并肝肾功能障碍等情况下，发生率明显升高。与全面强直-阵挛性发作相比，局灶性癫痫发作由药物诱发的可能性更低。

抗菌药物常常诱发癫痫样发作。在疾病的治疗过程中，清晰了解诱发癫痫样发作的抗菌药有哪些，可以帮助临床及时甄别癫痫样发作的原因，及时调整药物的治疗方案。在抗菌药物中，天然青霉素类、第四代头孢菌素、亚胺培南和环丙沙星，在合并肾功能不全、脑部病变时和癫痫样发作的相关性证据最强，此外高剂量的β-内酰胺类抗生素也可能引起癫痫样发作。

01

天然青霉素类（PG-Na、苯唑西林）

在抗生素中，天然青霉素PG-Na、苯唑西林是最常见的引起脑病的药物。青霉素神经毒性的特征是意识水平的改变（嗜睡，木僵或昏迷），伴有全身反射亢进，肌阵挛和癫痫样发作。大剂量青霉素治疗（每天> 2000万单位）、肾功能障碍以及存在既往神经系统疾病时，则更容易发生。此外，青霉素的神经毒性可能会混淆细菌性脑膜炎患者的治疗，临床上需注意鉴别。

02

碳青霉烯类（例如亚胺培南）：

碳青霉烯类药物与中枢神经系统的不良反应有关，包括精神错乱和癫痫样发作（肌阵挛性）；中枢神经系统疾病（例如，脑部病变和癫痫病史）的患者要谨慎使用，并在肾功能不全患者中调整剂量以避免药物蓄积，增加癫痫样发作的风险。但是，有报道称，对于没有公认的或没有记载的潜在中枢神经系统疾病或肾功能受损的患者，中枢神经系统不良反应也有发生。由于癫痫样发作的可能性，不建议在儿科中枢神经系统感染中亚胺培南西司他丁。国内指南也不推荐亚胺培南西司他丁用于成人中枢神经系统感染。亚胺培南的中枢神经系统毒性与剂量、肾功能或潜在的中枢神经系统疾病有关，其癫痫样发作率在新生儿和 3个月的婴儿为6％、成人[3]。此外，碳青霉烯类药物还可能会降低丙戊酸盐的血清浓度，一般不建议将碳青霉烯类抗生素与丙戊酸同时使用，应考虑使用其他抗菌药物，但如果同时需要碳青霉烯，则应考虑使用其他抗癫痫药。

03

头孢菌素类（第四代头孢吡肟为主）：

头孢吡肟也与癫痫样发作有关，尤其是在肾功能不全的情况下。神经毒性是头孢吡肟的不良反应之一，已经报道的严重神经系统不良反应包括脑病、失语、肌阵挛和非惊厥性癫痫持续状态。高剂量以及肾功能不全可能增加其不良反应风险，若调整给药剂量后患者仍出现神经毒性，则应停止治疗，这种不良反应通常是可逆的，停药后即可恢复，有癫痫病史的患者慎用 [3]。在1996年至2012年间，美国食品和药物管理局报告了59例肾功能不全患者使用头孢吡肟期间出现非惊厥性癫痫持续状态的病例，大多数病例是由于未根据肾功能进行剂量调整而发生癫痫样发作，并且在血液透析或终止使用头孢吡肟后消失。

04

氟喹诺酮类药物（例如环丙沙星）：

神经系统不良反应是氟喹诺酮类药物最常见不良反应之一，且多为轻度，例如头痛，头晕或情绪或睡眠方式的短暂变化，比较不常见的更严重的中枢神经系统不良反应，包括从谵妄、幻觉到癫痫样发作，周围神经系统也会受到影响，主要为周围神经病变。癫痫样发作是使用氟喹诺酮出现的罕见并发症。在某些情况下，癫痫样发作可能是由于茶碱积累、茶碱和非甾体抗炎药增强氟喹诺酮介导的γ-氨基丁酸从其受体的置换所致。非甾体类抗炎药（NSAID）可能会通过从受体中置换神经递质γ-氨基丁酸来增强氟喹诺酮类药物的中枢神经刺激作用，从而可能降低癫痫样发作阈值。目前尚不清楚喹诺酮类与其他非甾体抗炎药同时使用导致中枢神经系统毒性的程度，但应警告并监测接受两种药物治疗的患者的不良反应。

05

异烟肼（INH）

急性INH过量会导致精神状态或癫痫样发作改变或抑制，包括癫痫持续状态。INH摄入剂量较大( 20mg/kg)时会增加癫痫样发作的可能,急性摄入2g可能会引起部分成人中毒。INH产生毒性的原因很多，包括维生素B6和γ-氨基丁酸（GABA）缺乏。INH至少会通过两种机制来诱发功能性维生素B6不足，第一，INH的代谢产物直接与维生素B6类物质结合并使其失活；第二，异烟肼可抑制维生素B6磷酸激酶，该酶在激活维生素B6转变为5-磷酸吡哆醛的过程中必不可少，而后者是很多“维生素B6依赖性”反应中的辅因子。功能性维生素B6缺乏可能是INH诱导周围神经病的机制。异烟肼还可诱发GABA严重缺乏，GABA是一种抑制性神经递质，可改变或抑制兴奋性神经元,GABA由维生素B6依赖性脱羧反应产生，IHN诱导的功能性维生素B6缺乏导致GABA生成减少。此外，INH可抑制谷氨酸脱氢酶，该酶的作用是催化谷氨酸转变为GABA,GABA缺乏可能会表现为癫痫样发作。INH急性过量摄入的时候，癫痫样发作更易发生。处理急性INH中毒引发癫痫样发作的治疗方法是，静脉注射维生素B6及苯二氮?类（劳拉西泮）。

总结

容易诱发癫痫样发作的抗菌药物主要有：天然青霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类、喹诺酮类、异烟肼。高剂量的β-内酰胺类抗生素更加可能引起癫痫样发作；喹诺酮类容易发生中枢神经系统不良反应，但诱发癫痫样发作比较罕见；异烟肼在急性中毒时容易诱发癫痫样发作。这些药物诱发癫痫样发作的高风险因素主要包括：肾功能不全、儿童、老年人、癫痫发作史、中枢神经系统疾病史、疾病状态（脑膜炎增加血脑屏障通透性）、同时服用茶碱类药物等。考虑抗菌药物诱发癫痫样发作时，建议及时调整抗感染治疗方案，并对症处理（必要时血液透析）。

参考文献：

[1].UpToDate循证医学

[2].Sutter S, Ruegg S, Tschudin-Suatter S, Seizures as adverse events of antibiotic drugs: A systematic review. Neurology 2015; 1332.

[3].LexiComp用药信息数据库

[4].Micromedex临床循证

[5].Sutter R, Rüegg S, Tschudin-Sutter S，Seizures as adverse events of antibiotic drugs: A systematic review. Neurology. 2015 Oct;85(15):1332-41. Epub 2015 Sep 23.

[6].Asbel LE, Levison ME ，Cephalosporins, carbapenems, and monobactams.Infect Dis Clin North Am. 2000;14(2):435.

[7].FDA Drug Safety Communication: Cefepime and risk of seizure in patients not receiving dosage adjustments for kidney impairment, June 26, 2012.

[8].Tandan M, Cormican M, Vellinga A ，Adverse events of fluoroquinolones vs. other antimicrobials prescribed in primary care: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.Int J Antimicrob Agents. 2018;52(5):529. Epub 2018 Apr 25.

[9].Hori S, Shimada S. Effects of quinolones on the central nervous system. In: Quinolone antimicrobial agents, 2nd ed, Hooper DC, Wolfson JS (Eds), American Society for Microbiology, Washington, DC 1993. p.513.

[10].Halliwell RF, Davey PG, Lambert JJ，Antagonism of GABAA receptors by 4-quinolones.J Antimicrob Chemother. 1993;31(4):457.

[11].Lheureux P, Penaloza A, Gris M ，Pyridoxine in clinical toxicology: a review.Eur J Emerg Med. 2005;12(2):78.

[12].Nelson, L, Lewin, N, Howland, MA, et al (Eds)，Howland, MA. Pyridoxide. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 9th McGraw-Hill, New York 2010. p.845.

全国产经平台联系电话：010-65367702，邮箱：hz@people-energy.com.cn，地址：北京市朝阳区金台西路2号人民日报社

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：daokedao3713@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!