Alzheimer病的病因迄今不明,一般认为AD是复杂的异质性疾病,多种因素可能参与致病,如遗传因素,神经递质,免疫因素和环境因素等。
1.神经递质 AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少,Ach由ChAT合成,皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一,Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源,AD早期此区胆碱能神经元减少,是AD早期损害的主要部位,出现明显持续的Ach合成不足;ChAT减少也与痴呆的严重性,老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关,但对此观点尚有争议,AD患者脑内毒蕈碱M2受体和烟碱受体显著减少,M1受体数相对保留,但功能不全,与G蛋白第二信使系统结合减少;此外,也累及非胆碱能递质,如5-羟色胺(serotonin,5-HT),γ-氨基丁酸(GABA)减少50%,生长抑素(somatostatin),去甲肾上腺素(norepinephrine)及5-HT受体,谷氨酸受体,生长抑素受体均减少,但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定,给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱,或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体,并未见改善。
2.遗传素质和基因突变 10%的AD患者有明确的家族史,尤其65岁前发病患者,故家族史是重要的危险因素,有人认为AD一级亲属80~90岁时约50%发病,风险为无家族史AD的2~4倍,早发性常染色体显性异常AD相对少见,目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因,与FAD发病有关的基因包括21号,14号,1号和19号染色体,迄今发现,FAD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。
(1)某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloid protein precursor,APP)基因突变,已发现早发性FAD有几种APP基因突变,发病年龄<65岁,极少见。
(2)有些家系与14号染色体上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1,PS1)基因突变有关,FAD起病早,与30%~50%的早发性AD有关,是55岁前发病的FAD的主要原因,呈恶性病程。
(3)已发现一个德国家系FAD与位于1号染色体上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2,PS2)基因突变有关,可能是Aβ1~42过量导致FAD。
(4)位于19号染色体上的载脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多态性存在于正常人群,Apo E4等位基因可显著增加晚发FAD或60岁以上散发性AD的风险;ApoE有3个等位基因:ε2,ε3,ε4,可组成ε4/ε4,ε4/ε3,ε4/ε2,ε3/ε3,ε3/ε2和ε2/ε2等基因型,ε4增加AD的发病风险和使发病年龄提前,ε2减少AD的发病风险和延迟发病年龄,ApoEε4/ε4基因型80岁后发生AD的风险是非ε4基因型的3倍,常在60~70岁发病,以上为统计学结果,不表示必然关系,对这些结果的解释必须谨慎,只能看作敏感因素,Apo E ε4不能简单地用于AD的诊断。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受体,低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因,也显著增加老年人AD的患病风险。
3.免疫调节异常 免疫系统激活可能是AD病理变化的组成部分,如AD脑组织B淋巴细胞聚集,血清脑反应抗体(brain-reactive antibodies),抗NFT抗体,人脑S100蛋白抗体,β-AP抗体和髓鞘素碱性蛋白(MBP)抗体增高,AD的B细胞池扩大,可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答,外周血总淋巴细胞,T细胞和B细胞数多在正常范围,许多患者CD4 /CD8 细胞比值增加,提示免疫调节性T细胞缺损,AD患者IL-1,IL-2和IL-6生成增加,IL-2的生成与病情严重性有关,AD患者外周血MBP和含脂质蛋白(PLP)反应性IFN-γ分泌性T细胞显著高于对照组,CSF中MBP反应性IFN-γ分泌性T细胞是外周血的180倍,但这种自身应答性T细胞反应的意义还不清楚。
4.环境因素 流行病学研究提示,AD的发生亦受环境因素影响,文化程度低,吸烟,脑外伤和重金属接触史,母亲怀孕时年龄小和一级亲属患Down综合征等可增加患病风险;Apo E2等位基因,长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用,年龄是AD的重要危险因素,60岁后AD患病率每5年增长1倍,60~64岁患病率约1%,65~69岁增至约2%,70~74岁约4%,75~79岁约8%,80~84岁约为16%,85岁以上约35%~40%,发病率也有相似增加,AD患者女性较多,可能与女性寿命较长有关,头颅小含神经元及突触较少,可能是AD的危险因素。
阿尔茨海默病患者的首发症状往往被认为是老年人的“老糊涂”而被忽视。希望下面几点有助于老年期痴呆的早期识别和发现。
1.时间或地点错乱:迷路,甚至在自己以前比较熟悉的路上,也不知道自己身在何处,也不知道怎样才能回家。有的不知道当时的年份、月份、日期, 甚至季节等等。
2.情绪或行为改变:情绪、行为变化较明显,情绪常常不稳定,波动比较大。本来身处比较安静的环境,也在没有任何刺激、毫无任何原因的情况下表现莫名其妙地哭泣,有的甚至非常愤怒,吵闹、骂人、损物等等。
3.判断能力下降:常常会部分或完全忘记自己正在做的事,而且做事质量明显下降。日常穿着也可能不如以前协调、恰当,比如同时穿上好几件衬衫或短袖,或把内衣穿在毛衣的外面,或穿戴不合时令等等。
4.抽象思维障碍:出现以前比较简单的运算现在变得困难,比如以前到市场商店简单的购物,原来找零钱比较准确,逐渐出现常常出错的情形, 甚至完全忘记所有的数字,面对数字不知所措,连简单的计算也难以完成。
5.人格改变:往往比较明显,他们会变得极为敏感、多疑,本来自己放好的东西,事后忘记了放在什么地方,想找却找不到,于是就怀疑常与他(她)接触的人偷了,而对他们发脾气。
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