重组促卵泡素β注射液的禁忌

本品是一种强促性腺激素，能够引起中至重度的不良反应，只有充分了解不育症及其治疗的医生才可使用。促性腺激素治疗需要住院一段时间并有医生和专业保健人员的参与，还应有适当的监控设施。对于女性，为了安全有效地使用GONAL-f，通常需要超声检查卵巢的反应，最好同时进行血清雌激素水平的检测。不同患者对FSH治疗的反应有个体间差异，某些患者对FSH的反应较差。与治疗目的相关的最低有效剂量对所有患者均适用。果纳芬的自我注射只能在专家指导下，患者经过足够的训练才可进行。本品的首次注射应在医疗监护下进行。开始治疗前，应对夫妇双方进行不育方面的检查，以排除妊娠禁忌。特别要注意甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能不足、高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤。如存在这些情况应给予特殊治疗。无论不排卵不育症治疗还是辅助生育技术，进行卵泡刺激的患者可能出现卵巢增大或过度刺激。严格按推荐剂量和方案进行治疗，并进行严密监测，可使这些不良反应的发生率降至最低。卵泡发育和成熟指数需要由有相关经验的医生来评价。临床试验中给予促黄体激素 时，卵巢对GONAL-f的敏感性增加。如有必要，每7~14天间隔增加2.75 μg (37.5 IU)或5.5 μg (75 IU)。尚未对GONAL-f/LH和人绝经期促性腺激素（hMG）进行直接比较。与历史数据的比较证明，使用GONAL-f/LH获得的排卵率与使用hMG相似。卵巢过度刺激综合症OHSS为不同于非并发性卵巢增大的医疗事件，它是一种自行加重的综合症。表现为卵巢显著增大、高血清性类固醇水平，以及血管渗透性增加，可导致胸腹膜积液，较少出现心包腔积液。严重OHSS病例可见下列症状：腹痛、腹胀、严重的卵巢增大、体重增加、呼吸困难、少尿，以及胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹泻。临床诊断中可出现低血容量症、血液浓缩、电解质失调、腹水、腹膜出血、胸腔积液、急性肺痛和血栓栓塞。卵巢对促性腺激素的过度反应几乎不引起OHSS，除非给予人绒毛膜促性腺激素诱发排卵。因此当卵巢过度刺激综合症出现并以大的卵巢囊肿和易于破裂为特征时，为防止卵巢过度刺激停用人绒毛膜促性腺激素是明智之举，并建议患者禁止性生活或使用阴道隔膜至少4天。OHSS可能很快（24小时至数日）发展为一起严重的医疗事件，因此在给予hCG后应对患者进行至少两周的随访。在辅助生育的治疗中，建议通过超声扫描和雌激素监测，把出现卵巢过度刺激综合症（OHSS）以及多胎妊娠的危险性减至最低。对于无排卵患者，当其血清雌激素水平]900 pg/ml (3300 pmol/l)并有3个以上卵泡直径等于或超过14 mm时，卵巢过度刺激综合症和多胎妊娠的发生率增加；在辅助生育技术中，血清雌激素水平]3000 pg/ml (11000 pmol/l)并有20个以上的卵泡直径等于或超过12 mm时，卵巢过度刺激综合症的发生率增加；当血清雌激素水平]5500 pg/ml (20200 pmol/l)并且总卵泡数等于或超过40个时，就有必要放弃人绒毛膜促性腺激素的注射。严格遵从果纳芬的推荐剂量和治疗方案并进行仔细的治疗监测，可使卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生率降至最低。（见【用法用量】和【不良反应】部分）。在辅助生育技术中，排卵前抽吸所有的卵泡可能减少过度刺激的发生率。如果怀孕，OHSS可能更严重并且持续时间会更长。OHSS通常在激素治疗停止后发生并于7~10天达到极限，可在月经开始后自行痊愈。如果发生严重的OHSS，应停止用促性腺激素治疗，病人应住院并给予针对OHSS的特殊治疗。多囊卵巢患者OHSS的发生率更高。多胎妊娠多胎妊娠可使母体和围产期不良反应增加。使用果纳芬促排卵的患者多胎妊娠的发生率高于自然妊娠，大多数为双胎。为了最大限度地降低多胎妊娠发生率，建议严密监测卵巢反应。对于正在进行辅助生育技术的患者，多胎妊娠的发生主要与植入胚胎的数量、质量以及患者的年龄有关。开始治疗前必须告知患者多胎生育的潜在危险。妊娠失败进行促排卵或辅助生育技术患者妊娠流产的发生率较正常人群高。异位妊娠既往有输卵管病史的妇女无论自然受孕还是通过辅助生育技术受孕均可能发生异位妊娠。曾有报道，通过IVF异位妊娠的发生率为2~5%，普通人群为1~1.5%。生殖系统肿瘤在用多种药物进行不育症治疗的妇女中已有发生卵巢或生殖系统其它良性或恶性肿瘤的报道。尚未确定用促性腺激素治疗是否会增加不育妇女发生这些肿瘤的几率。先天畸形ART后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。认为这是由亲代特征（如母亲年龄、精子特征）和多胎妊娠造成的。血栓栓塞通常认为具有发生血栓危险因素如个人或家族病史的妇女，使用促性腺激素治疗可增加血栓的危险性。因此对于这些患者应权衡促性腺激素治疗的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也会增加血栓栓塞发生的危险性。【对驾驶和操作机器能力的影响】尚未进行本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。

1、肌肉或皮下注射本品可出现注射部位的局部反应。烧灼感、疼痛、发红、肿胀和瘙痒是最常被报道（3% 接受治疗的患者）的。多数局部反应为短暂和轻微的。全身反应包括红斑、荨麻疹、皮疹和瘙痒症比较罕见（接近所有接受本品治疗患者总数的0.1%）。
2、临床试验报告4%的应用普丽康治疗的妇女出现与卵巢过度刺激综合征（OHSS）有关的症状和体征（详见【注意事项】）。临床研究中还发现与该综合征有关的不良反应，包括骨盆疼痛和/或充血，腹痛和/或腹胀，乳房不适症状（乳房触痛感、疼痛和/或肿胀），卵巢增大和自然流产。这些报道（骨盆疼痛和腹胀）的发生率约占1%或更少。
3、已发现异位妊娠和多胎妊娠的危险稍有增加。
4、其他更多的全身症状，如头痛和恶心（约占接受本品治疗女性的1.0%）已被报道过。
5、其他促性腺激素治疗时出现罕见的血栓栓塞不良反应，这些反应也可发生在本品和hCG的治疗中。普丽康注射用笔芯：
1、对本品以及任何辅料成份过敏者。
2、卵巢、乳腺、子宫、垂体或下丘脑肿瘤。
3、、妊娠或哺乳期妇女。
4、尚未确诊病因的阴道出血。
5、原发性卵巢功能衰竭。
6、与多囊卵巢病（PCOD）无关的卵巢囊肿或卵巢增大。
7、性器官畸形不宜妊娠者。
8、子宫纤维瘤不宜妊娠者。
普丽康水针剂：
1、对本品以及任何成分过敏者。
2、卵巢、乳腺、子宫、下丘脑或垂体肿瘤。
4、尚未诊断明确的阴道出血。
5、原发性卵巢功能衰竭。
6、与多囊卵巢病（PCOD）无关的卵巢囊肿或卵巢增大。
7、性器官畸形不宜妊娠者。
8、子宫纤维瘤不宜妊娠者。
9、原发性睾丸衰竭者。
普丽康注射用笔芯：
1、本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。但本品为仅用于女性的促生殖产品，故不应用于儿童。
2、首次使用本品应在医师监督下进行。
3、在使用多种药物治疗不育症的妇女中发现有卵巢及其它生殖系统的良性或恶性肿瘤的报道。使用促性腺激素是否增加这些不育症妇女患肿瘤风险还没有进一步证实。
4、使用促性腺激素促排卵可增加多胎妊娠的危险。适当调整FSH剂量可防止多卵泡发育。多胎妊娠，特别是胎数多时都能增加对母体和围产期的危险。接受治疗前，应告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潜在危险。
5、接受辅助生殖技术妇女的流产率高于正常人群。
6、接受辅助生殖技术特别是体外受精的不孕妇女常存在输卵管异常而导致异位妊娠。因此早期超声检查以确认是否宫内妊娠至关重要。
7、不必要的卵巢过度刺激：应在治疗前及治疗期间定期超声检查，监测卵泡发育和雌二醇水平。除大量卵泡发育外，雌二醇水平会迅速上升（如连续2-3天，雌二醇水平增加超过一倍，达到一个极高值）。 用超声检查可诊断卵巢过度刺激。如果出现不必要的卵巢过度刺激（即不是辅助生殖计划所要求的有控制的卵巢过度刺激），应停止使用本品，并避免妊娠；由于hCG也可引起大量排卵，卵巢过度刺激综合征（OHSS），也应停止使用。轻度卵巢过度刺激综合征的临床表现为腹痛、恶心、腹泻以及卵巢或卵巢囊肿轻中度增大。暂时的肝功能检查异常提示肝功紊乱，并可伴随肝脏活组织检查的形态学变化，已与卵巢过度刺激综合征一并报告。有生命危险的重度卵巢过度刺激综合征罕见；其临床表现为卵巢巨大囊肿（易破裂）、腹水、胸水和体重增加。与卵巢过度刺激综合征相关的静脉或动脉血栓栓塞罕见发生。
8、通常有血栓形成危险因素的妇女，如有个人或家族病史、严重肥胖（体重指数>30 kg/m2）或血栓形成倾向，使用促性腺激素治疗期间或治疗后发生静脉或动脉血栓栓塞事件的风险增加。这些妇女需权衡IVF治疗的利弊。然而，应该注意妊娠本身也会增加血栓形成的发生率。
9、非性腺性内分泌疾病（例如甲状腺、肾上腺或垂体疾病）尚未控制的患者不宜使用本品。
10、尚未发现对驾驶和操作机器能力有影响。
11、本品可能含有痕量的链霉素和/或新霉素，可使易感者出现过敏反应。
12、辅助生殖技术的先天性畸形发生率稍高于自然妊娠；先天性畸形发生率稍高是与双亲情况（女方年龄、精子性质）的差异以及使用辅助生殖技术造成的多孕高发生率有关。尚未发现辅助生殖技术期间使用促性腺激素与先天性畸形发生率稍高之间的关系。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇禁用。尚无足够临床数据能排除重组FSH的致畸作用。
哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
不适用。
【老年用药】
不适用。
普丽康水针剂：
1、首次使用本品应在医师监督下进行。
2、为防止注射部位疼痛以及减少液体渗漏，应缓慢肌肉注射或皮下注射。皮下注射部位应变换。未用完的溶液必须抛弃。
3、使用促性腺激素促排卵可增加多胎妊娠的危险。适当调整FSH剂量可防止多卵泡发育。多胎妊娠，特别是胎数多时都能增加对母体和围产期的危险。接受治疗前，应告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潜在危险。
4、接受辅助生殖技术的妇女，其妊娠流产率高于正常人群。
5、接受辅助生殖技术特别是体外受精的不孕妇女常存在输卵管异常而导致异位妊娠。因此早期超声检查以确认是否宫内妊娠至关重要。
6、不必要的卵巢过度刺激：应在治疗前及治疗期间定期超声检查，监测卵泡发育和雌二醇水平。除大量卵泡发育外，雌二醇水平会迅速上升（如连续2-3天，雌二醇水平增加超过一倍，达到一个极高值）。 用超声检查可诊断卵巢过度刺激。如果出现不必要的卵巢过度刺激（即不是辅助生殖计划所要求的有控制的卵巢过度刺激），应停止使用本品，并避免妊娠；由于hCG也可引起大量排卵，卵巢过度刺激综合征（OHSS），也应停止使用。轻度卵巢过度刺激综合征的临床表现为腹痛、恶心、腹泻以及卵巢或卵巢囊肿轻中度增大。暂时的肝功能检查异常提示肝功紊乱，并可伴随肝脏活组织检查的形态学变化，已与卵巢过度刺激综合征一并报告。有生命危险的重度卵巢过度刺激综合征罕见；其临床表现为卵巢巨大囊肿（易破裂）、腹水、胸水和体重增加。与卵巢过度刺激综合征相关的静脉或动脉血栓栓塞罕见发生。
7、通常有血栓形成危险因素的妇女，如有个人或家族病史、严重肥胖（体重指数>30 kg/m2）或血栓形成倾向，使用促性腺激素治疗期间或治疗后发生静脉或动脉血栓栓塞事件的风险增加。这些妇女需权衡IVF治疗的利弊。然而，应该注意妊娠本身也会增加血栓形成的发生率。
8、非性腺性内分泌疾病（例如甲状腺、肾上腺或垂体疾病）尚未控制的患者不宜使用本品。
9、本品对驾驶及操作机器无影响
10、本品可能含有痕量的链霉素和/或新霉素，可使易感者出现过敏反应。
11、 辅助生殖技术的先天性畸形发生率稍高于自然妊娠；先天性畸形发生率稍高是与双亲情况（女方年龄、精子性质）的差异以及使用辅助生殖技术造成的多孕高发生率有关。尚未发现辅助生殖技术期间使用促性腺激素与先天性畸形发生率稍高之间的关系。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇禁用本品。如果妊娠期间不慎接触本品，尚无足够临床数据能排除重组FSH的致畸作用。
哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
尚缺乏本品儿童用药的有效性和安全性研究资料。
【老年用药】
尚缺乏本品老年患者用药的有效性和安全性研究资料。 1、本品与枸橼酸克罗米芬合用可增加卵泡反应。
2、经GnRH激动剂的垂体脱敏作用后，应增加本品剂量以达到适当的卵泡反应。
3、未对本品进行配伍禁忌研究，故不应与其他药品混合。
普丽康注射用笔芯：
FSH使用过高剂量可导致卵巢过度刺激综合征（见【注意事项】）。
普丽康水针剂：
本品使用过量可导致卵巢过度刺激综合征。 普丽康注射用笔芯：
药理作用
重组促卵泡激素β（FSH）为采用DNA重组技术，由CHO细胞表达获得。FSH在促使卵泡正常生长、成熟和性腺甾体类固醇的产生中不可缺少。在女性，FSH的浓度对卵泡发育的启动和周期，及随后使卵泡达到成熟的时间和卵泡数目均至关重要。
重组促卵泡激素β可促进性腺功能障碍妇女卵巢卵泡的生长；并可用于辅助生殖技术中促使多个卵泡发育。重组促卵泡激素β治疗通常要在相关的卵泡发育参数达到所需水平后使用hCG，以诱导卵泡最后阶段的成熟、减数分裂的恢复和卵泡的破出。
毒理研究
重组促卵泡激素β的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。
普丽康水针剂：
药理作用
重组促卵泡激素β（FSH）为采用DNA重组技术，由CHO细胞表达获得。FSH在促使卵泡正常生长、成熟和性腺甾体类固醇的产生中不可缺少。在女性，FSH的浓度对卵泡发育的启动和周期，及随后使卵泡达到成熟的时间和卵泡数目均至关重要。
重组促卵泡激素β可促进性腺功能障碍妇女卵巢卵泡的生长；并可用于辅助生殖技术中促使多个卵泡发育。重组促卵泡激素β治疗通常要在相关的卵泡发育参数达到所需水平后使用hCG，以诱导卵泡最后阶段的成熟、减数分裂的恢复和卵泡的破出。
毒理研究
重组促卵泡激素β的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。 普丽康注射用笔芯：
国外研究表明，肌肉注射或皮下注射本品后，FSH血药浓度达峰时间为12小时。肌肉注射本品后，男性比女性更快达到FSH的最大浓度，且峰值更高。由于FSH从注射部位持续释放和消除半衰期约40小时（12-70小时）， FSH浓度可保持增加达24-48小时。由于消除半衰期较长，重复给药的血浆浓度将是相同剂量单次给药的1.5-2.5倍；重复给药可使FSH血浆浓度增加到治疗浓度。
肌肉或皮下注射本品后的药代动力学特征无明显差异，两者的绝对生物利用度均为77%。重组FSH与人尿源FSH的生化性质相似，分布、代谢和排泄方式都相同。
普丽康水针剂：
国外研究表明，肌肉注射或皮下注射重组促卵泡激素β后，达峰时间为12小时，半衰期约40小时。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药高1.5-2.5倍。肌肉注射和皮下注射药动学特征无明显差异，两者的绝对生物利用度约77%，重组促卵泡激素β的分布、代谢及排泄与人尿源促卵泡素相同。