食道低级别鳞状上皮内瘤变

Barrett食管(BE)是指食管远端复层鳞状上皮被单层柱状上皮所取代的一种病理学现象,又称食管下段柱状上皮化。因为首先是由英国著名的外科医生Dorman
Barrett提出,所以后来这种病变即以他的名字命名。
BE在欧洲和北美常见,亚洲人和黑人少见。西方国家食管腺癌比鳞癌更常见,在西欧近30年来,食管腺癌发病率上升了8倍,上升率超过任何一种实体肿瘤。在亚洲食管腺癌也有上升的趋势。BE患者中每年大约有0.5%发展为腺癌,因为观察到BE与食管腺癌的发生关系密切,因此BE成为近年来研究的热点。
Barrett食管病理特征
Barrett食管的形成主要是由于胃食管反流破坏了正常的鳞状上皮之后,导致对消化液有较强抵抗能力的化生性柱状上皮形成的一种病理过程。在这一病变的基础上,经常发生消化性溃疡、食管狭窄、肠上皮化生、异型增生,直至腺癌。
Barrett食管诊断标准是,食管黏膜中有柱状上皮存在即可诊断。诊断的准确与否有赖于内镜下取材部位的确定,通常是在食管下括约肌以上出现胃型或肠型上皮而确定诊断。Barrett食管病理组织学上表现为含有类似于胃、肠(小肠和大肠)的不同类型的上皮细胞,构成了表面上皮成分和其下方的黏膜腺体成分。胃型上皮为柱状上皮和胃贲门黏液腺或胃底腺;肠型上皮为吸收柱状上皮、杯状细胞、潘氏(Paneth
Cell)和神经内分泌细胞等。这种病变可形成完整的黏膜层,形似完全的胃黏膜结构或具有绒毛和乳头状增生的肠黏膜。
Barrett食管与食管癌的关系
Barrett食管与食管腺癌有着密切的关系。前瞻性研究表明,Barrett食管患者患食管腺癌的危险性要比普通人群高30~50倍。大量证据显示,食管腺癌的发生是从化生的柱状上皮到异型性增生再到恶性逐步演变进行的,是以不同程度的细胞非典型增生和结构紊乱为特征的。非典型增生在组织学上表现为上皮细胞过度增生,排列拥挤,细胞核形不规则,核大浓染,染色质凝聚成团块状,核浆比例增高,核分裂活跃和核仁出现,并形成复层结构,细胞核的位置逐渐远离上皮基底部,导致细胞极向消失。受累的腺体则呈现腺腔扭曲、延长,呈不规则锯齿状,伴有出芽、分支和折叠。
细胞形态学和组织结构的改变,导致这一区域出现异型性增生,这一病变的本质是上皮组织出现了浸润前的肿瘤性改变。按上述异型性增生的轻重程度不同,将病变划分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变两种级别。在出现低级别病变时,要注意与炎症性、修复性、反应性的单纯性增生区别;在有高级别病变时,要注意有无浸润癌的存在。低级别和高级别上皮内瘤变是经过数年研讨、在2000年WHO编排的消化系统肿瘤中被认同的新的分类原则,该分类原则在2002年维也纳国际会议上经过了最终修订和完善。以往所讲的重度非典型增生、原位癌、黏膜内癌均属于高级别上皮内瘤变,而轻、中度非典型增生为低级别上皮内瘤变,两者区别的关键在于病变或肿瘤存在于消化道黏膜的深度。
对于Barrett食管患者,当异型增生仅限于柱状上皮,而未累及黏膜固有层时,则为高级别上皮内瘤变或黏膜内瘤变(既往称为原位癌);当瘤性病变侵入黏膜固有层时,亦为高级别黏膜内瘤变(既往称黏膜内癌);在侵袭到黏膜下层时,则为侵袭性癌。
伴有异型增生的Barrett食管的自然病史还不清楚,许多研究结果都有所不同,有认为重度异型增生伴腺癌的几率达50%;Barrett食管术前诊断为高级别上皮内瘤变者,在术后切除标本中有高达40%存在腺癌。也有研究发现,某些病例病变可持续数年没有发展。但Barrett食管患者发生食管腺癌的危险性高的观点不容置疑,因此,对Barrett食管患者加强监察是必不可少的。临床医师对病理诊断为高级别上皮内瘤变的患者应积极给予进一步检查和密切随诊,以期及早发现同时存在的癌。
Barrett食管临床表现和诊断
BE本身并无症状,其症状主要是由于胃食管反流及其并发症所引起的。多数患者最初有GERD症状,如胃灼热、反流、吞咽困难。常见症状多见于餐后及做某些动作引起反流时,弯腰、腹内压升高或夜间睡眠时可出现胸骨后烧灼样不适以及胸痛。胸痛可表现在剑突下或胸骨后,疼痛性质可呈烧灼样、针刺样或类似心绞痛,疼痛可通过饮食或服用抗酸药物缓解。多数BE患者没有因食管症状而就诊。
一般来讲,BE的症状比无BE的胃食管反流病症状要轻,原因是Barrett上皮比鳞状上皮更耐受消化性酸的侵袭。反酸、反胃是严重胃食管反流症状,胃肠内容物反流入食管可进入口腔,口内可有酸味或苦味,出现口臭、味觉损害、咽痛、慢性咽炎、声嘶、牙釉质腐蚀等现象。反流症状的轻重与BE程度无确定关系。部分患者有贫血或上消化道出血,如出现食管溃疡和狭窄,则表现为吞咽痛和相应的梗阻症状。吞咽困难的原因可能为鳞状上皮与柱状上皮交界处狭窄、慢性食管炎所导致的食管壁纤维化、食管蠕动功能减弱、急性炎症引起的食管痉挛或柱状上皮癌变、腺癌引起的食管腔梗阻。还有患者伴有严重反流,表现为呼吸系统并发症,如反复哮喘发作、慢性支气管炎、吸入性肺炎和肺间质纤维化等。
胃镜检查可以看到食管柱状上皮的特征性红色、天鹅绒般组织特征,与鳞状上皮苍白、光滑的表面截然不同。Barrett黏膜可以呈环周形、岛形、舌形的不同外形表现。因此,内镜下当看到与胃交界上方长节段柱状上皮向食管上延伸即容易识别BE。当长节段柱状上皮延伸至食管中段或以上时,BE容易诊断;但当患者食管远端存在短节段柱状上皮则BE的诊断难度增加。
内镜下特殊诊断技术的应用可使BE的诊断更容易些。如应用有高清晰度或放大作用的染色内镜简单而安全,染色剂有亚甲蓝(美蓝)、卢戈碘液、甲苯胺蓝、靛蓝胭脂红。亚甲蓝可使小肠和结肠上皮组织着色,而鳞状上皮和胃黏膜不着色。这种染色是可逆的,整个过程不超过10分钟。食管肠化部分蓝染有助于对可疑食管黏膜及内镜下治疗后残余肠化黏膜的识别,其敏感性和特异性受食管溃疡和食管炎的限制。卢戈碘液与正常鳞状上皮中的糖原有亲和力,片刻可使正常食管黏膜染成接近黑色,之后在数分钟或数小时逐渐退色。鳞癌、不典型增生、Barrett上皮、胃型化生和某些食管炎不着色,诊断BE的准确性为89%和特异性93%。靛蓝胭脂红是一蓝色对比染色剂,使BE肠化生绒毛样外观突出,因其为对比剂,故最好运用高分辨内镜识别。其他诊断技术还有感光荧光内镜与光散射分光镜等技术。光散射分光镜可用来探察内镜下不典型增生区域,有研究显示这一方法探查不典型增生的敏感性和特异性是90%。
Barrett食管的处理
BE的治疗目的是控制十二指肠胃食管反流、缓解症状、减少和预防并发症、防止癌变。BE的治疗目前争论不一,许多权威人士提倡,如果无症状则不治疗BE。BE治疗的目的不单是为了缓解症状更是为了干预BE的病程,这部分学者提倡抑酸治疗、内镜消融或抗反流外科治疗。目前对于BE尚无特殊治疗。但对GERD进行治疗可减缓BE的进展,预防并发症的发生。在内镜Barrett上皮消融之前建议常规内科治疗,当出现重度不典型增生或癌变时考虑外科治疗。随着内镜技术的发展和内镜在临床诊治方面的普及,内镜治疗BE有了进一步发展。常用的方法有光动力学治疗(PDT)、氩光束等离子凝固法(APC)、电凝法、热探头治疗、钕:钇铝石榴石激光(Nd:YAG)等治疗。
有人推荐降低源自BE的癌症死亡率的治疗策略包括:①应用抗酸药物使食管酸暴露正常化,剂量和联合用药方面通常要超过反流病治疗用量。②抗反流外科治疗。③内镜切除化生上皮。④采用NSAIDs抑制COX及其对细胞增殖的影响。⑤规律的内镜监测。
BE中不同程度不典型增生的治疗:①不肯定的不典型增生,需要经历8~12周强化抑酸治疗后复查内镜。②低度不典型增生,推荐抗反流治疗,并且每隔6~12个月行内镜随访。③高度不典型增生,遵循个体化治疗原则,根据组织学特征、身体其他疾病、手术风险等综合评价。

可以说是也可以说不是，不过就目前来说就不了癌症了，但如果进一步发展就难说了
长期以来日本和欧美学者之间对异型增生及有无癌变这一问题上存在着很大的分歧。日本学者主张根据腺体的异型程度即可确定是否为癌,
而欧美学者则主张必需见到明确的浸润证据方能确定为癌。尽管在2000
年出版的WHO
肿瘤分类中已明确将胃黏膜的癌前病变根据细胞的异型和结构的紊乱程度分为低级别及高级别上皮内瘤变两级,
但在实施过程中仍出现诊断的不统一,
因此有关专家又先后召开了两次国际会议,
专门探讨胃黏膜上皮内瘤变及早期癌的分类及诊断标准,
最后在第二次的维也纳国际会议上取得了较为一致的意见,
即把胃黏膜从反应性增生→浸润性癌的系列变化分为反应性增生、不能确定的上皮内瘤变(即难以区分是反应性增生还是异型增生)、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变及浸润性癌五大类,
其中低级别上皮内瘤变
和高级别上皮内瘤变的性质均属非浸润性癌,
将过去在诊断中最易出现分歧的重度异型增生、原位癌甚至可疑浸润性癌均明确地归属于高级别上皮内瘤变
,
统称高级别上皮内瘤变,
根据这一分类原则,
与会者再对一组胃黏膜分别进行诊断,
符合率达到90%
以上(19?21
例)
,
远远高于过去的符合率(30%～
40%
)。在制订病理诊断分类标准的同时,
与会者还根据大量随访资料中低级别、高级别上皮内瘤变发展为浸润性癌的概率分别为0%～
15%
及25%～
85%
这一事实,对不同的病变提出了原则性的治疗建议,
即对低级别病人应进行随访,
必要时作内镜下切除;
对高级别上皮内瘤变病人则应结合胃镜所见确定内镜下切除或手术切除。这一分类较好地解决了诊断标准的可行性、重复性和临床相关性,
应该能被病理和临床医师所接受。

随着人们对身体健康的不断重视，「消化道早癌」被熟知，而大家真正了解多少呢？

癌前病变：

概念要明确

1. 不典型增生（atypia）： 主要指上皮细胞异常增生，表现为细胞大小不等，形态多样，排列紊乱，极向丧失。核大深染，核质比例增大，核形不规则，核分裂像增多（一般不见病理性核分裂像）。细胞具有一定程度异型性，但还不足以诊断为癌。根据病变程度，可分为轻度、中度和重度。

2. 异型增生（dysplasia）： 指黏膜上皮和腺体的一类偏离正常的分化，形态和机能上呈异型性表现的增生性病变。

也根据病变程度，分为轻度、中度及重度。

3. 上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）： 是指细胞形态和组织结构上与其发源的正常组织存在不同程度的差异。分为低级别和高级别，前者相当于轻度和中度异型增生，后者相当于重度异型增生。上皮内瘤变的提出是强调这种癌前病变的本质是上皮内肿瘤的形成。

经常遇到的误区：

必须要辨清

误区 1：不典型增生等于异型增生。

实际上，不典型增生与异型增生的概念基本相似，但二者仍有一定的差别，不典型增生主要是指细胞层面的异常增生，而异型增生更强调肿瘤发生发展过程的异常。

不典型增生的概念已逐渐被异型增生取代。

误区 2：低级别上皮内瘤变对应轻度及中度异型增生，而高级别上皮内瘤变则对应重度异型增生。

有时见到大家应用低级别异型增生、高级别异型增生这样的表述方式，然而这种表述方式并不规范，从概念上来讲，异型增生分为轻中重度，而上皮内瘤变才有低级别、高级别的说法。

WHO 在 2000 年出版的国际肿瘤组织学分类中明确表示对包括结直肠在内，还有子宫颈、胃、泌尿道、前列腺、乳腺等器官中肿瘤统一采用「上皮内瘤变」取代原来所用「异型增生」的名词。

不同部位消化道早癌的概念：

你我都要会

1. 早期食管癌： 是指浸润深度达黏膜层，不伴有淋巴结转移的食管癌。表浅型食管癌是指癌浸润至黏膜下层而不考虑有无淋巴结转移。

2. 早期胃癌： 是指肿瘤的浸润局限于黏膜或者黏膜下层，无关病灶大小和淋巴结转移与否。

3. 早期结直肠癌： 是指癌变组织局限于黏膜层及黏膜下层，无论有无淋巴结转移。

将不同部位的概念放到一起，大家就会注意到，早期胃癌和早期结直肠癌的概念与早期食管癌的概念存在很大差异，早期食管癌强调没有淋巴结转移，而早期胃癌与早期结直肠癌则根据癌灶的浸润深度来定义，并不强调有无淋巴结转移。

那么，为什么只有早期食管癌如此强调有无淋巴结转移呢？这就要从淋巴结转移的风险说起了。

食管的淋巴引流相当丰富，因此可以理解食管癌更容易发生淋巴结转移。有研究显示，当食管癌的浸润深度达到 SM1 时，淋巴结转移率可达 12%～27%，达到 SM2-SM3 时，淋巴结转移率可高达 36%～46%。

然而，越来越多的研究结果显示，或许在早期胃癌和早期结直肠癌的定义中不强调有无淋巴结转移并不合适，因为多个研究均证实早癌患者的预后与淋巴结转移率显著相关。因此，有关早癌的研究多集中于淋巴结转移的风险，旨在找出淋巴结转移高风险的相关因素，并对其进行更为精确的定义。

Saragoni L 对早期胃癌的相关研究进行了系统综述，总结出淋巴结转移的危险因素包括肿瘤大小大于 2 cm、黏膜下深层浸润、Lauren 分型为弥漫型、

Kodama 分型为 PEN A 型等，最后，建议对早期胃癌的定义进行修订，建议将早期胃癌定义为局限于黏膜层以及黏膜浅层的癌，不伴有淋巴结转移。

另外，鉴于大于 2 cm 的肿瘤淋巴结转移风险显著增加，在对早期胃癌进行定义时同时应考虑到肿瘤大小。

我非常赞同 Saragoni 的意见，早期胃癌的概念早在 1971 年由日本消化内镜协会提出，时隔将近半个世纪，随着研究的逐渐深入，早癌的概念或许真的应该更新了，不是吗？

早期癌黏膜下（SM）浸润深度的判断：

图片最直观

早期食管癌与表浅型食管癌的浸润深度分类：m1 局限于黏膜上皮，m2 局限于黏膜固有层，m3 局限于黏膜肌层；sm 均等分为 sm1、sm2、sm3，如下图所示。

图 1 早期食管癌与表浅型食管癌浸润深度示意图

早期胃癌与早期结直肠癌的大体分型及浸润深度的判断方法类似，下面以早期结直肠癌为例进行讲解。

当癌仅局限于黏膜层（M）的情况下，称黏膜内癌，无淋巴结转移，通过内镜下完整切除可治愈，然而当癌浸润至黏膜下层（SM）时，根据不同的标准进行分级，分级方法主要包括相对值分级法和绝对值分级法。

相对值分级法指将黏膜下层分成 3 等分，SM1 为癌的浸润深度局限于黏膜下层的上 1/3，SM2 为癌的浸润深度达黏膜下层的中 1/3，SM3 则为癌的浸润深度达黏膜下层的下 1/3。

上述方法虽简便可行，但鉴于内镜治疗无法获取固有肌层，不能准确地将黏膜下层分为 3 等分。为此，日本结肠癌研究协会提出绝对值分级法，即根据 SM 浸润深度的绝对值来进行分级，大量 SM 癌的数据显示，浸润深度<1000μm 的情况下不存在淋巴结转移，故以此为界限来进行浸润深度的分层。

而早期胃癌不同与早期结直肠癌的是，SM 浸润深度<500μm 时，淋巴结转移的风险小，因此，早期胃癌以 500μm 为界限来区分 SM 浸润深度。

图 2 早期结直肠癌 SM 浸润深度示意图

读到这里，不知大家是否对消化道早癌加深了理解，如果大家对消化道早癌的内容感兴趣，就在文末点个赞吧，我们将继续推出消化道早癌系列，与大家共勉。

”“上皮内瘤变是什么意思？”“有何临床意义？” 应该说，低级别上皮内瘤变，可以看成时癌症迹象，也可以说不是癌症的迹象。不过目前来说不能算是癌症，但是如果不加注意和治疗，进一步发展就很难说了。 一、什么是胃黏膜上皮内瘤变呢？ 世界卫生组织（WHO）肿瘤新分类中胃黏膜上皮内瘤变：包括胃黏膜上皮结构上和细胞学上两方面的异常。结构异常指上皮排列紊乱和正常细胞极性丧失；细胞学异常指细胞核不规则、深染，核奖比例 增高和核分裂活性增加。 WHO工作小组将上皮内瘤变分为2级，即低级别上皮内瘤变（Low Grade Intraepithelial Neoplasia，LGIN）和高级别上皮内瘤变（Hogh Grade Intraepithelial Neoplasia， HGIN）。 二、上皮内瘤变与异型增生、不典型增生是一样的吗？ 广义来说，“不典型增生”就是上皮内瘤变。狭义来讲，不典型增生不完全等同于上皮内瘤变，因为细胞学上的不典型可以是反应性或修复性改变，也可以是肿瘤性改变。“异型增生”可以看做是上皮内瘤变的同一词，但是异型增生侧重于形态学改变，上皮内瘤变更强调肿瘤演进的过程。上皮内瘤变的范围比异型增生更广泛。异型增生通常分为轻、中、重三级。 低级别上皮内瘤变（LGN）指上皮结构和细胞学异常限于上皮的下半部，相当于轻度和重度异型增生。 高级别上皮内瘤变（HGN）指上皮结构和细胞学异常扩展到上皮的上半部，乃至全层，相当于重度异型增生和原位癌。 三、关于胃黏膜上皮内瘤变的研究现状 日本和欧美学者对异型增生及有无癌变的问题存在分歧。日本学者认为，根据腺体异型程度即可确定是否为癌，欧美学者认为需要见到明确的细胞浸润证据方可确定为癌。2000年WHO肿瘤分类中明确将胃黏膜的癌前病变根据细胞学的异型和结构紊乱程度分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变两级，但是在临床实施过程中还存在诊断的不统一。 就此问题，曾召开两次国际研讨会，探讨胃黏膜上皮内瘤变及早期癌的分类及诊断标准。第二次维也纳国际会议上取得了比较一致的意见，把胃黏膜从反应性增生到浸润癌的系列变化分为反应性增生、不能确定的上皮内瘤变（即难以区分是反应性增生还是异型增生）、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和浸润癌五大类。将低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变的性质定为非浸润性癌,；将重度异型增生、原位癌、可疑浸润性癌归属于高级别上皮内瘤变。 根据这一分类原则，将胃黏膜进行分类诊断，符合率达到90%以上，远远高于过去的符合率30%~40%。 根据大量随访资料，发现低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，发展为浸润性癌的概率分别为0%~15%和25%~85%。 对于上皮内瘤变的治疗建议是：低级别上皮内瘤变应该进行随访，必要时可以进行内镜下切除；高级别上皮内瘤变应结合胃镜所见确定内镜下治疗或手术治疗。