得了布氏杆菌病服药后老恶心呕吐是怎么回事

布氏杆菌病是由布氏杆菌引起的一种人畜共患的慢性传染病。传染途径是病牛或带菌牛，特别是在流产或分娩时，大量布氏杆菌随胎儿、胎水和胎衣排出，偶尔在乳、粪、尿以及阴道流出的恶露内发现。然后通过消化道、损伤或完整的皮肤、黏膜、结膜和交配而互相感染。病牛的临床特点是发生流产、胎衣滞留、子宫炎、不孕症、乳房炎、关节炎等，孕牛在7～8月时流产。公牛发生睾丸炎和附睾炎。人可通过与病牛的频繁接触及食入未严格杀菌的病牛乳、肉而感染。人患病的主要症状是呈波浪热、关节炎和睾丸肿胀，头和全身疼痛，有的发生骨质变形、流产等。
布氏杆菌的检验主要是采用两种血清学诊断方法：
（1）虎红平板凝集反应。采被检血清0.03毫升，加抗原0.03毫升与之混合，4分钟内观察反应并判定结果。凝集者判为阳性，不凝者判为阴性。对阳性反应的牛再进行试管凝集反应。
（2）试管凝集反应。操作方法：每份血清用5支小试管，第一管加入2.3毫升0.5%碳酸生理盐水；第二管不加；第三、第四、第五管各加入0.5毫升。用1毫升吸管吸取被检血清0.2毫升加入第一管内并混匀之，以该吸管吸取混合液分别加入第二管和第三管，每管0.5毫升。以该吸管将第三管混合液混匀，吸取0.5毫升加入第四管，混匀后，再从第四管吸取0.5毫升加入第五管混匀，弃去0.5毫升。如此稀释后，从第二管起，血清稀释度分别为1∶12.5，1∶25，1∶50，1∶100。然后先以0.5%碳酸生理盐水将抗原原液作20倍稀释，并加入上述各管（第一管不加，作为血清对照组），每管加0.5毫升，振摇均匀。加入血清后，第二至第五管各管混合液的容积均为1毫升，血清稀释度从第二管起依次为1∶25，1∶50，1∶100，1∶200。每次试验还应做阴性血清对照：阴性血清需取自未患过布氏杆菌病的牛，且先须以布氏杆菌抗原检定，证明确为阴性反应者。阳性血清对照：阳性血清通常取自人工免疫的牛，但亦可从送检血清中选取，其凝集价最好不低于1∶800。抗原对照：加1∶20抗原稀释液0.5毫升于试管中，再加入0.5毫升碳酸生理盐水。以上试管于充分振荡后置于37～38℃恒温箱中22～24小时，然后检查并记录结果。
判定标准：“++++”表示上层液体100%清亮，管底有极显著的伞状沉淀物。振荡时，沉淀物碎裂成花瓣状、块状和粒状（100%菌体被凝集）。“+++”表示凝集现象与四个加号相同，但上层液体75%清亮（75%菌体被凝集）。“++”表示上层液体50%清亮，管底有伞状沉淀物，振荡时碎裂成花瓣状、块状和柱状（50%菌体被凝集）。“+”表示上层液体25%清亮，管底有不很显著的伞状沉淀，或只有伞状沉淀的痕迹。振荡时，在液体中有可见小块和粒状物（25%）菌体被凝集。“-”表示无凝集现象。液体不透明，无伞状沉淀，有时细菌可能沉于管底，但振荡时又呈均匀混浊状态。牛以1∶100稀释度出现两个加号以上的凝集现象时，被检血清判定为阳性反应。以1∶50稀释度出现两个加号以上的凝集现象时，被检血清判定为可疑反应。可疑反应的牛，经过3～4周，须重新采血检验。如重检仍为可疑，应判定为阳性反应。

中图分类号：R741 文献标识码：C 文章编号：16721349（2012）08102301　　布氏杆菌病也称波浪热、地中海热，是由布氏杆菌引起的一种人畜共患传染病。该病的发生和发展与细菌感染、内毒素和变态反应有关，全身几乎全部组织和器官都可受侵［1］，中枢神经系统感染病例报道不多。现报道1例神经型布氏杆菌病，以提高对该病的认识。
　　1 病例资料
　　患者，男，78岁，主因间断发热1个月，右侧肢体活动不能2 h入院。患者于1个月前无明显诱因出现发热，体温最高达38.8 ℃，伴乏力，病情时轻时重。2 h前突然不能讲话，右侧肢体不能活动，无头痛、呕吐、意识障碍。入院查体：体温36 ℃，呼吸20次/min，脉搏70次/min，血压160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,内科系统检查无异常。神经系统查体：意识清楚，混合性失语，双眼球向右侧凝视麻痹，右侧鼻唇沟浅，伸舌不配合，右侧肢体肌力1级，左侧肢体烦躁乱动，右侧Babinski征（+）。血常规：白细胞计数（WBC）6.7×10?9/L，中性分叶核粒细胞(N)76.2%,血红蛋白（Hb）132 g/L，血小板计数（PLT）259×10?9/L。血生化：Na?+126 mmol/L，K?+ 3.48 mmol/L，CL?- 92 mmol/L，血糖6.7 mmol/L，其余指标均正常。血沉18 mm/h，PPD试验、抗艾滋病病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和梅毒螺旋体（TP）均呈阳阴性。胸片正常，肺部CT示双侧胸腔少量积液。头颅CT示左侧基底节区点状低密度影。头颅MR示双侧侧脑室体部及前后缘可见带状长T2异常信号，FLAIR为高信号。以“脑梗死”对症予以改善循环、脑保护、抗感染治疗，讲话及肢体活动障碍逐渐好转，但体温在36.2 ℃～39 ℃波动。询问病史家里养羊10余只，查血布氏杆菌凝集试验阳性，滴度1∶400。肥达氏、外斐氏反应阴性。诊断：神经型布氏杆菌病。给予四环素、复合利福平0.45 g治疗。20 d后又出现左侧肢体活动不利，不能讲话，头颅CT显示未见异常。血沉20 mm/h，Na?+ 123 mmol/L，CL?- 93 mmol/L。脑脊液涂片未找见新型隐球菌，抗酸杆菌染色（-）。脑脊液常规：潘氏试验（++),细胞总数200×10?6/L，白细胞计数190×10?6/L。脑脊液生化：糖1.55 mmol/L，蛋白0.43 g/L，氯化物98 mmol/L，复查血布氏杆菌凝集试验阳性，滴度1∶800。在原口服药基础上加链霉素1 g/d，肌肉注射。1周后肢体活动及语言恢复正常，1月后复查血布氏杆菌凝集试验仍是阳性，体温恢复正常，继续治疗3个月未再复发停药。
　　2 讨 论
　　本病例主要特点：有与羊密切接触史；长期发热，且呈波动性；神经系统损害症状与体征：反复肢体不能活动、讲话不能、锥体束征阳性；实验室检查：血布氏杆菌凝集试验阳性，脑脊液细胞数增高；四环素、利福平、链霉素治疗有效。综合以上特点，诊断神经型布氏杆菌病。
　　布氏杆菌病是人畜共患疾病，主要传染源是病羊，其次是牛和猪。经消化道、皮肤黏膜或呼吸道等多种途径侵入机体后，为吞噬细胞所吞噬，在单核巨噬细胞系统繁殖，再入血后可侵犯心、肺、前列腺、关节、肝、脾、骨髓等多个部位，也可侵犯神经系统。起病可急可缓，病程1个月～4个月，其临床表现复杂多变。布氏杆菌病患者出现中枢神经系统损害率大概有4%～13%［2］。神经型布氏杆菌病的临床类型有急性、亚急性和慢性脑膜炎，脑膜脑炎，脊髓炎，蛛网膜下腔出血，吉兰巴雷综合征，亚急性播散性脑脊髓炎，共济失调性四肢瘫，蛛网膜炎，脑膜血管病（血管炎、血管痉挛），脑脓肿等。该患者考虑是脑血管炎所致，即布氏杆菌随血流进入颅内血管，引起颅内血管炎性变态反应，血管狭窄或闭塞，血栓形成。患者脑脊液蛋白正常，细胞数中度增高，糖和氯化物降低，类似于结核性脑膜炎表现。神经影像学可以正常或有局灶性损害。
　　关于治疗，目前认为长效土霉素和链霉素的合并应用是最佳的治疗选择，可以减少副反应和复发率［3］。1986年FAO/WHO布氏杆菌病专家推荐利福平（口服，600 mg/d～900 mg/d）加长效土霉素（口服，200 mg/d）治疗成人的急性布氏杆菌病，用药6周。本例患者采用利福平、四环素基础上加用链霉素提高了中枢神经系统渗透作用，最终取得显著的疗效。Kemal等［4］报道了1例布氏杆菌病导致颈髓内肉芽肿的病例，该患者为35岁的女子，主要表现为头痛，四肢末梢疼痛及无力，无胃肠道症状及发热，3个月以前被诊断为布氏杆菌性脑膜炎，有吃生奶酪史。核磁共振显示颈髓1～2水平团块状损害。血布氏杆菌凝集试验滴度1∶320,脑脊液布氏杆菌凝集试验滴度1∶160。土霉素、利福平、复方磺胺甲恶唑治疗9个月后临床及影像均恢复。
　　Serda等［5］报道了1例布氏杆菌病导致颅内动脉瘤/蛛网膜下腔出血的男性病人，临床表现为头痛、呕吐、意识模糊、颈项强直，血管造影术显示有炎性动脉瘤形成，产生机制是炎性反应使血管肌肉层及动脉外膜瓦解，血管壁变弱，形成一个囊状的假动脉瘤，提示早期抗生素治疗有效。
　　神经科大夫在临床工作中如遇到患者反复发热，常规治疗效果不佳，且用神经系统疾病不能完全解释者，均需详细询问有无牛羊接触史和牛羊制品食用史，并进行血清学（血清凝集试验）、病原学检查（脑脊液培养），以排除或确诊神经型布氏杆菌病。若能早期诊断、及时治疗，预后良好。
　　参考文献：
　　［1］ 陈清棠.临床神经病学［M］.北京：科学技术出版社，2000：261.
　　［2］ Seidel G，Pardo GA,NewmanToker D,et al.Neurobrucellosis presenting as leukoencephalopathy:The role of cytotoxic Tlymphocytes［J］.Archives of Pathology and Laboratory Medicine,2002,127(9)：374377.
　　［3］ 毛景东,王景龙,杨艳玲.布鲁氏菌病的研究进展［J］.中国畜牧兽医,2011，38（1）：222226.
　　［4］ Kemal N,Nebahat T.Cervical intramedullary granulooma of Brucella:A case report and review of the literature［J］.Eur Spine J，2007，16(Suppl 3）：S255S259.
　　［5］ Serdar K,Murat V,Ahmet C,et al.Brucellarelated cerebral aneurysms/subarachnoidal hemorrhage:A short review featuring a case report［J］.Neurosurg Rev，2008，31:337341.
　　作者简介：李玲（1966—），女，副主任医师，现工作于山西省忻州市人民医院（邮编：034000）。
　　（收稿日期：20120425）
　　（本文编辑郭怀印）

抗生素可以治疗各种病原菌，疗效可靠，使用安全。但由于个体差异以及长期大剂量地使用等问题，也可引起毒性反应、过敏反应、二重感染等不良反应。

　　（一）毒性反应 是抗菌药物应用过程中最为常见的反应，主要表现在神经系统、造血系统、肾脏、肝脏、胃肠道和局部等方面：

　　1.神经系统 抗菌药物对神经系统的影响可表现为多方面，可引起中枢神经系统和周围神经的损害，有神经症状、亦有精神病样发作。多见于氨基威类抗生素，如链霉素、卡那霉素等，以及新霉素，多粘菌素B等。

　　对中枢神经的影响：青霉素类全身应用时如剂量过大、浓度过高或注射速度过快时，药物对大脑皮层可产生直接刺激而引起癫痫样发作、甚至死亡。鞘内注射任何抗菌药物均可引起一些反应如头痛、背和下肢痛、颈项强直、发热等反应，严重者甚至发生抽搐和昏迷。如注入剂量为常用量，此类反应一般可于1至数小时内消失，如剂量过大则可发生下肢软弱、尿潴留、大小便失禁和惊厥等较严重反应。

　　第八对脑神经损害：是氨基糖重要副作用之一，各种氯基糖甙类抗生素均可能引起耳蜗或前庭损害或二者兼而有之。前庭功能损害主要表现为平衡失调、眩晕、恶心、呕吐及眼球震颤等，常有暂时性；而听力减退后则尚缺少有效措施助其恢复。据调查在聋哑学校中，因药物致聋者在50年代＜3%，至70年代增至28～35%.调查聋哑人 1742个，其中先天性耳聋者366人（22%），23人的母亲孕期或哺乳期应用过耳毒性抗生素；后先性耳聋者1376个（78%）其中511人（37%）系由于耳毒性抗生素所引起。故对老年及小儿患者、肾功能不全以及属高敏体质者，氨基糖甙类抗生素应慎用。有条件时宜进行电测听及前庭功能监测。

　　对周围神经的影响：多粘菌素类及基糖甙类注射后可引起口唇及手足麻木，严重者伴发头晕、舌颤等。氯霉素长期口服或滴眼可引起视神经炎，可同时伴有多发性神经炎、口服大剂量B族维生素可使症状减轻。

　　神经—肌肉接头阻滞：氨基糖甙类、多粘菌素类等胸腹腔内放入较大剂量、或大剂量静注，可发生呼吸抑制和四肢软弱无力，严重者可因呼吸肌麻痹而致呼吸骤停，老年、重症肌无力、肾功能不全以及同时应用乙醚等麻醉剂者尤易发生。应用新斯的明（肌注或静注0.25-1.0mg）对氨基糖甙类引致者可望有效。

　　精神症状：青霉素G、氯霉素、链霉素等偶可引起精神症状，表现为短暂的精神失常、濒危感、幼视、幼听、忧郁、狂躁、猜疑、失眠、夸大或癔病样发作等。磺胺药偶亦可臻精神失常。一般不经任何治疗即可于短期内恢复正常。

　　其它：氨基糖甙类静滴或肌注后尚有发生肌痉挛，累及面、咀嚼肌、胸腹肌、指趾等，经予以氢化可地松、钙剂、苯巴毕妥等治疗后缓解。含氟喹诺酮类可引起头晕、头痛、忧郁等。

　　2.造血系统 氯霉素对造血系统的毒性最为常见，可引起红细胞生成抑制所致的贫血、再生障碍性贫血及溶血性贫血兼有毒性作用及过敏因素。主要见于氯霉素、链霉素、庆大霉素、四环素、青霉素、头孢菌素等。当氯霉素的血浓度＞35μg/ml时即可使红细胞生成抑制；氯霉素和头孢菌素类亦偶可引起溶血性贫血。大剂量青霉素类应用时偶可致凝血机制异常；头孢羟唑、头孢哌酮及羟羧氧酰胺菌素等引起血反应已屡见报道。利福定偶可引起严重骨髓抑制。

　　采用以上药物，特别是氯霉素时宜定期作血常规检查，产按需要查网织红细胞、骨髓涂片、血肖铁和饱和铁等，有比较显著的异常（白细胞自正常减至3～4×109/L、血小板减少40%以上等）时应及时停药。

　　3.肾脏 药物通过肾小管分泌排泄，或药物与水分一起被重吸收，故肾小管细胞内药物浓度远较其他器官者高；肾脏本身血管丰富，因此药物含量高。大多数抗生素均以原形或代谢物经肾脏排泄，故肾脏最容易受其损害。主要有氨基甙类（庆大毒素等）、磺胺类、头孢菌素类（尤其是第一代）、多粘菌素B、万古霉素及二性霉素B等，对肾脏有一定毒性，主要表现为肾小管退行性变、以近曲小管受损较著，可引起坏死，钾的排出量显著增多；肾小球滤过率每有减少。磺胺药中溶解度较低者如 SD、SMZ等应用后有时可引起结晶尿和血尿，应用较大量SD、SMZ时宜同服等量碳酸氢钠。氨基糖甙类与肾组织有特殊的亲和力，肾皮质浓度远远高于血浓度（10～50倍）、肾毒性与药物积聚量成正比。庆大霉素等应用较滥，发生肾毒反应的机会也较多，与头孢噻啶等（第一人代头孢菌素）合用时更易发生。利福平偶有引起血尿的报告。

　　肾损害大多可逆，停药后可望迅速恢复。

　　4.肝脏 抗菌药物可通过对肝脏的直接毒性作用或过敏反应而造成肝损害，或二者兼而有之。病变可呈胆汁淤积性或细胞变性、坏死。临床上主要表现为肝肿大、黄疸、肝功能异常如血谷丙转氨酶升高等。主要有四环素、氯霉素、无味红霉素、林可霉素等。四环素静脉注射量较大或长期口服可引起肝细胞脂肪变性，在孕妇、长期口服避孕药、肝功能原有减退及血浆蛋白低下者中尤易发生。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸。氯霉素在肝内经葡萄醛酸结合而解毒，肝功能不全时，氯霉素解毒减少，可在体内积蓄而影响造血功能。利福平可与胆红素竞争结合部位，使游离胆红素增多而导致高胆红素血症。严重肝病时林可霉素与氯林可霉素的排泄减慢，在体内蓄积而使碱性磷酸酶和谷丙转氨酶增高。其他如半合成青霉素及头孢菌素偶可引起一过性转氨酶升高。

　　5.胃肠道 多种抗菌药物口服后可致恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等，主要由于药物的直接化学性刺激所致，但也可能是肠道菌群失调的后果。多见于四环素、红霉素、林可霉素、氯霉素、制霉菌素、灰黄霉素、新霉素、头孢氨苯等。采用林可霉素、氯林可霉素、广谱青霉素、头孢菌素、甚至大环内酯类及氨基糖甙类均偶可导致难辨梭状芽胞杆菌及其毒素所引起的伪膜性肠炎。老年、有原发病者尤易发生，停用有关芭物并予万古霉素口服后大多迅速恢复。

　　6.局部反应 抗菌药物肌注、静注或静滴时可引起局部疼痛、血栓性静脉炎等，可按具体情况加用局部麻醉剂、肾上腺皮质激素、肝素等，或稀释注射液、减慢滴速。

　　7.其他 两性霉素B静脉注速度地快偶可引起心室颤动而致死；万古霉素静滴、克毒唑口服后偶亦有发生心室颤动、室速而致心脏骤停的报道。四环素类、氯霉素等长期口服可导致维生素B、K等缺乏症。新生儿和早产儿应用较大剂量氯霉素后可因血中药物浓度急剧增高而引起急性心血管衰竭，即所谓“灰婴综合证”。四环素可沉积在骨及牙釉质中，使乳齿色素沉着、染成棕黄色、25周以上孕妇服用四环素后，也可使药物沉积于新生儿乳齿中，导致牙牙釉质发育不全，易患龋齿，变质的四环素服用后可产生Fanconi综合征（临床上表现为恶心、呕吐、蛋白、糖尿和氨基酸尿，产生肾小管性酸中毒）。应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病，四环素治疗急性布氏杆菌病时有引起赫氏反应的可能，与病原菌死亡时释出大量毒素有关。

　　（二）过敏反应易引起过敏反应或过敏性休克的药物主要有青霉素类、头抱菌素类、氨基糖类、四环素类、氯霉素、洁霉素。磺胺类等抗生素。一般可分为过敏性休克、血清病型反应、药物热、皮疹、血管神经性水肿等。抗生素和磺胺药等虽非蛋白质，但其本身或其衍生物可与体内外蛋白质结合而成为全抗原，从而使体内产生相应抗体。

　　1.过敏性休克 大多发生于肌注青霉素G后，青霉素皮试也引起。一般呈闪电样发作，半数发生于给药5分钟以内，半小时以后发生者仅占10%，个别例子则可发生于连续用药的过程中。临床表现很不一致。一般有由喉头、气管、支气管痉挛和水肿引起的呼吸道阻塞，以及微循环障碍、中枢神经系统缺氧、皮疹等。除青霉素外，链霉素、庆大霉素、磺胺药、四环素、红霉素、万古霉素等也偶可引起过敏性休克。

　　2.血清病样反应 多见于应用长效青霉素制剂后，一般在用药后11～12天内发生，过去曾用过青霉素者则可缩短至3～5天。其症状与血清病基本相似，有发热、尖节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸粒细胞增多等，有时伴有血管神经性水肿。

　　3.药疹 几乎所有抗菌药物均有可能引起皮疹，但以青霉素、链霉素、磺胺药为多见。皮前途为多形性、严重渗出性多形红斑（Steven—Johnosn syndrome）、大疱表皮松懈萎缩性皮炎等最为严重。

　　4.药物热 常发生于用药1～25天左右，一般在10天以内，严重皮疹或皮炎大多伴有高热。多种抗菌药物可有此反应，如青霉素G、半合成青霉素、链霉素、庆大霉素、头孢菌素、两性霉素B等。大多呈弛张型或稽留型热，停药1～2天体温即降至正常。常与药疹同时出现或单独出现。两性霉素B发热乃药物性所引起。

　　5.血管神经性水肿 亦为常见的过敏反应，多数为青霉素G引起，但也可发生于应用磺胺药、四环素类、氯霉素等的过程中；其后果一般并不严重，但累及呼吸道和脑部时也有危及生命的可能。

　　6.其他 感光反应可发生于四环素过程中；青霉素和四环素类有诱发系统性红斑狼疮的可能；青霉素类尚可导致间质性肾炎、过敏性肺炎、过敏性心肌缺血等。

　　详细询问病史极为重要，病史中应包括往用药后反应情况、个人及家属的过敏性疾病等，应用青霉素G等后曾发生过敏反应（包括皮肤搔痒、胸闷等）者，不宜再次选用青霉素、即使皮肤试验也不可轻易进行。对磺胺药过敏者不宜再各种磺胺药。应发给药物过敏卡，并在病史卡上显明处注明患者对青霉素G、磺胺药或其他药物过敏。

　　过敏反应不严重者停药后迅速消失，无需特殊处理，反应严重除立即停药外，并按需要给予肾上腺素（抢救过敏休克的主要措施）、补充血容量，以及采用肾上皮质激素、抗组织胺药物、血管活性药物、葡萄糖酸钙等，必要时作气管切开及给氧。

　　（三）二重感染 亦称菌群交替症。正常情况下，人体内菌群相互拮抗制约下处于平衡状态。长期应用广谱抗菌药物后，敏感细菌被抑制而未被抑制者乘机繁殖，在机体防御机能低下时可引起二重感染。年老、幼儿、体弱及合并应用免疫抑制剂，有严重慢性病或血液病患者、长期应用肾上腺皮质激素或抗代谢药物者更易发生二重感染。病原菌主要为金葡菌、肠杆菌科及绿脓杆菌、真菌和厌氧菌，此类病原菌常高度耐药而不易控制。以白色念珠菌、耐药金黄色葡萄球菌引起的口腔、呼吸道感染以及败血症最为常见。主要临床表现为肺部感染、消化道感染（如鹅口疮、食道炎、肠炎等），尿路感染和败血症。二重感染一般出现于用药后20天以内，其发生率约为 2～3%.

　　为防止二重感染，在治疗过程中，应经常注意检查口腔粘膜和定期送咽拭、痰、尿粪便标本，作细菌和真菌检查，如有阳性发现宜及早采取相应措施。

　　（四）产生耐药 目前国内金黄色葡萄球菌对青霉素G耐药率可达80％～90％，伤寒杆菌对氯霉素耐药可达90％以上，革兰氏阴性杆菌对链霉素、庆大霉素耐药率达75％以上。因此，应严格掌握抗生素的适应症，避免不合理滥用抗生素。