产生药物依赖的相关因素(执业药师考点：影响药物效应的因素)

产生药物依赖的相关因素

药物在体内引起特定的生理心理效应是药物依赖得以发生的生物学基础；能从环境中获得药物是药物依赖必不可少的前提条件；个体对于特定药物的易感性、心理诱因及社会条件也起着重要的作用。具体而言，药物依赖与以下几方面因素有关：

1、生理心理效应

药物的输入扰乱了身体内部的内稳态，身体为恢复平衡而作出相应方向的代偿反应，在克服代偿反应的同时，如果要保持药效，就得逐渐增加药量，这就是耐受性的由来。停药之后，外来干扰不复存在，而体内代偿反应继续进行，便引起戒断症状。

2、社会因素

药物依赖在很大程度上是社会问题，有些资本主义国家对成瘾药物管制不严，药物容易取得，加上亲友、同伴中原有药瘾者的怂恿，大众传播媒介的渲染，难免使意志薄弱者受到腐蚀；社会、家庭的压力也容易使人意气消沉，追求变态刺激。

3、人格特征

药物依赖的发生与人格特征和身体素质有一定关系。鸦片类毒品依赖者中，有40%的人在吸毒之前便已有人格障碍。不同的个体在发生药物依赖方面有难易之分和快慢之别，这与生物学素质差异有关。

执业药师考点：影响药物效应的因素

执业药师考点：影响药物效应的因素

药物效应动力学(pharmacodynamics)简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程和分子机制。药物效应动力学的研究为临床合理用药、避免药物不良反应和新药研究提供依据，也为促进生命科学发展发挥重要作用。

遗传药理学与个体化药物治疗

近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么?是依据药品说明书上的适应证和标准剂量。即使如此，也只能说是在相对于适应证方面是合理的，但对于患者个体就未必合理。

虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和反应却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域， Z{整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学依据。因而，

近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日颁布了面向药厂的 “药物基因组学资料呈递(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型 “个体化用药”进程，最终达到视 “每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。

1.药物代谢酶

关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%～2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种，包括 β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成 4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现　为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的 50多处突变和 70 多个等位基因，其中许多可导致慢代谢表型(PM)的'出现。不同CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如，白种人PM发生率为 5%～10%，而中国人仅为 1%左右。相反，中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，频率在中国人中间高达58%。卡维洛尔是临床常用的 α、β受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为 119.2±26.9 L/hr。S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 AUC 为104.04±19.95 ng·hr /mL，而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7±11.4 ng·hr　/mL。这一结果表明，CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。CYP2C19 亦是多态性表达的 P450 酶，人群中常见的突变等位基因为 CYP2C19*2 与CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亚裔人 (25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%，白种人小于1%。CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出

一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型，EM和PM对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 CYP2C19 的基因多态性存在着相关性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。

硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-MP，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10～I5倍的6-MP可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。

2.药物转运蛋白

近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI 编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。现在普遍认为，肿瘤细胞内 P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白的表达相关，3435CC基因型表达水平较高，在P-糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的AUC显著低于 3435TT基因型个体。双嘧达谟使3435CC基因个体的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型个体提高了20%。

3.药物靶标和受体

涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。例如，β 肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对β 肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异，其中体内 β 肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一，另一方面，遗传背景不同的种族对 β 肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。β 受体常见遗传多态性为 Ser49Gly 与 Gly389Arg 多态性，临床试验表明，1健康受试者在使用 β1受体选择性阻滞剂后，血压的降低均与Ser49Gly与Gly389Arg多态性关联，表现为389Arg 纯合子血压降低的程度更为显著。同时在高血压病人中进行的临床试验揭示，β 肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。β 肾上腺素受体1 2在人体内也呈多态性表达，导致哮喘病人对某些药物反应的个体差异。例如，β 肾上腺素受体编码区域密码子 16 呈多态性(Gly16Arg)。与 Gly16 纯合子携带者相比较，Arg16 纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强 5.3和2.3倍。类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的功能并导致对 ACE抑制剂的敏感性发生改变。表现在ACE 的 16 号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质ACE活性;在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用ACE抑制剂依那普利后,带有缺失基因型的病人蛋白尿和血压无改善,但在插入基因型的病人两者显著降低。血管紧张素ⅡI 型受体 (AT1R)基因A1166C 多态性与集体对血管紧张素Ⅱ的反应性及多数降压药物的治疗效果有关[22];载脂蛋白 E 突变与阿尔茨海默病患者对四氢氨基丫啶的反应性等。

上述研究进展表明，药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。当应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征时，不同个体可能产生显著不同的药物浓度，引起浓度依赖性效应差异;相应地，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一种药物血浆浓度，也会发生作用位点基因型依赖性反应差异;而如果用药个体既具有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用位点基因的变异，其联合影响就会引起更多、更复杂的反应差异。因此，依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到因人而异，“量体裁衣”，实现由 “对症下药”到“对人下药”，即给药方案个体化，才能取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。

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经常服用阿伐那非会产生药物依赖吗？

实际上有些药物服用多了，的确会出现机体的耐受，导致原剂量药物效果降低。有时叫做适药性。和细菌对抗菌药物的耐药性不同。
引起适药性的原因很多，有的甚至很复杂，比如一个得了消化道吸收障碍的人必然对口服药物产生耐药性，因为吸收的药物比消化道正常时候减少了，有时候药物自身也会引起消化道吸收障碍，就会出现越用越不管用的问题。另外也包括你所列举卡通片中的抗体因素，例如专业人士熟知的胰岛素适药性（即胰岛素抵抗）目前被认为产生的原因之一就是体内产生了胰岛素抗体，和胰岛素结合，导致胰岛素作用减弱或消失。其他的还有治疗心绞痛的硝酸异山梨酯的适药性等等很多，有些药物的适药性目前还没有很好的解释所谓药物依赖，一方面是需要服用越来越大的剂量以达到同样的疗效；另一方面是如果停药会出现戒断症状。通过对西地那非的长期观察发现，患者一旦摸索到其有效剂量无须进一步增加剂量即可保持疗效，目前没有发现停药后出现戒断症状的患者，所以不会产生依赖性。
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安眠药药物依赖的特点有哪些？

（1）耐药性。由于反复用药，必须增加剂量方能获得同样的效果。

巴比妥类、某些弱安眠药有时均可产生耐药性。抗精神病药及抗抑郁症药物一般不产生耐药性。

（2）戒断症状。系指使用某些药物达到一定剂量和一段时间后，突然停药所产生的精神和躯体方面的症状。精神方面包括渴望此药、易激惹、失眠等；躯体方面包括震颤、出汗、心跳加快等。

（3）依赖性。在学习过程的基础上形成的一种行为类型，表现为一种需要，对这种需要的满足甚至比食欲、性欲或睡眠更重要。

依赖性与个体的躯体、精神及社会适应有关。

（4）药物性依赖。又名药瘾或药癖，系指由于反复或持久摄入某种药物，造成对该药物的精神上和躯体上的依赖性，而耐药量也越来越大。易于产生药物依赖性的镇静催眠药有：巴比妥类、水合氯醛、甲喹酮、格鲁米特、地西泮、氯氮等。一般而言，强安眠药不易产生依赖性，催眠药中的副醛也极少产生依赖性。