怎样增加热休克蛋白

? ? ? ?“虽然肿瘤没有完全清除，但他已经带瘤生存了3年，而且生活能自理。”孟颂东回忆起一名参与临床试验处于肿瘤进展期的肝癌晚期患者，在接受热休克蛋白gp96治疗两个月后，肿瘤的原发灶、转移灶不仅没有继续生长，反而缩小，疾病得到了控制。

? ? ? ? 癌症一直以来都是人类最为恐惧和绝望的敌人。如何防御肿瘤、抑制肿瘤生长、转移、复发，延长癌症患者的生存时间和提高生活质量，是中国科学院“百人计划”入选者、中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学院重点实验室研究员孟颂东的科研日常。

? ? ? ?“把肿瘤当作和心脑血管疾病一样的慢性疾病，虽然不能100%治愈，但是可以长期控制，让癌症患者的寿命最大程度地接近健康人，这是肿瘤研究的一个目标。这个目标很大程度上取决于免疫干预疗法。”

? ? ? ? 孟颂东科研团队关于热休克蛋白gp96的研究，成为肿瘤免疫的“新曙光”。

让癌症患者多一份选择

? ? ? 简单来说，gp96是一种属于热休克蛋白家族的蛋白质，具有天然结合胎盘中各种癌胚抗原、祖细胞抗原的特性，注射后可活化人体特异性T细胞，杀伤处于快速生长的肿瘤细胞，提高机体抗肿瘤的免疫力。

? ? ? ?孟颂东将其形象地比喻为“运载系统”——能将抗原更高效地递送到免疫系统，让免疫系统精准地去识别癌细胞。“如果把这些抗原当作士兵，那把士兵和武器运送到战场上，这种运载系统极为关键。”

? ? ? ?在国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金等项目支持下，孟颂东的科研团队在2013年通过动物试验和临床肿瘤样本检测，发现该疗法可有效预防和治疗乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等肿瘤发生。“如果一个抗原活化免疫系统的功能是1的话，加上热休克蛋白gp96作为一个运载系统，可以增加五百倍到八百倍。”

? ? ? ? 孟颂东的舅妈属于癌症患者中的“幸运儿”。在确诊肝癌晚期后，她接受了热休克蛋白gp96治疗，如今肿瘤清除已经4年多。“如果她明年体检再没有肿瘤的话，那基本就可以认为达到临床治愈。”孟颂东补充道，“当然她属于效果好的，大部分晚期患者看不到治愈的效果。”但对于早期的术后肿瘤患者，热休克蛋白gp96仍可有效降低肿瘤复发。

? ? ? ? 同时，对于其他由效应T细胞、效应B细胞和调节性T细胞之间失衡造成的自身免疫性疾病，孟颂东的科研团队发现，热休克蛋白gp96本身可诱导产生调节性T细胞，增强其抑制功能，在动物试验验证对于红斑狼疮、肝衰竭、1型糖尿病等有显著治疗效果，初步临床观察显示对红斑狼疮等多种自身免疫性疾病疗效明显。

? ? ? ?目前，热休克蛋白gp96的研究成果已先后在Lancet、Hepatology、PNAS等学术杂志发表。孟颂东的科研团队正在加快新药研发速度，努力在医院里开展更多临床研究，“让更多癌症患者多一个选择方案。”

“武器库”持续升级扩充

? ? ? ?从手术切除病灶、用化疗毒死癌细胞、放疗烧死癌细胞等传统治疗方式，到如今全球每年数以千计的抗癌新药试验，癌症治疗战役中虽然没有“最完美的武器”，但人类从未停止过努力，“武器库”持续升级扩充。

? ? ? ? 在最近10年里，免疫疗法成为攻克癌症的最新希望。备受关注的“120万一针抗癌药”CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）就是一种免疫细胞疗法——通过直接向患者输入激活的免疫细胞来治疗癌症。

? ? ? ? 孟颂东评价，CAR-T的确是一个划时代、革命性的方法。但他同时分析道：“CAR-T是‘高度个性化治疗’，是一种仅限于自体治疗手段，所以患者需要支付相当高昂的‘定制化治疗’费用。”

? ? ? ? 成本之外，目前CAR-T疗法应用最多的还是血液肿瘤领域，但血液肿瘤患者在所有癌症患者中只占到约15%的比例。更高比例的实体肿瘤，由于缺乏有效靶点、免疫细胞不易进入实体瘤内部等因素，该应用尚处于临床试验阶段。

? ? ? ?因此，以热休克蛋白gp96为代表，通过设计细胞、蛋白药物或者疫苗的方式来激活患者体内的免疫细胞治疗癌症的干预疗法成为免疫疗法的又一研究方向。

? ? ? “热休克蛋白gp96由于其携带多种癌胚抗原信息，适合胰腺癌、肝癌、肺癌、食管癌、肾癌、乳腺癌等十几种实体肿瘤的术后治疗。”

? ? ? ?同时，热休克蛋白是目前唯一的用到临床上的天然佐剂。孟颂东分析说，来自人体的天然蛋白有其自身优势。一方面，它的功能更复杂，效率更高；另一方面，它是人体本身固有的一种佐剂，跟人体的相融性更好，不太可能产生一些预想不到的毒副作用。

? ? ? ?但在热休克蛋白gp96成为一个广谱性疫苗的研究路上，仍面临难题和挑战。“最大的问题是时间。药物研发可能需要5年甚至更长的等待时间，但是对于很多患者，他可等不了5年，甚至1年对他们来说都太长。”孟颂东说。

癌症预防重于治疗

? ? ? ?根据世卫组织2020年的统计，目前每5个中国人就至少有一个人在75岁以前有患上癌症的风险。面对癌症，与其晚期的时候在各种疗法带来的希望与绝望间受折磨，不如重视预防。以最常见的肺癌为例，晚期患者的生存率只有16%，早期则超过90%。

? ? ? “在有条件的情况下，每年做一次体检是必要的。”孟颂东比喻道，癌症预防就跟楼房中的消防设施一样，这个楼也许50年不会着火，但消防设施却是不可少的。“同时随着科研发展，未来会有更精准的癌症早筛技术。”

? ? ? 癌症预防重于治疗，这是癌症攻克路上众多科研者们积极努力的方向。对于免疫干预疗法，孟颂东认为，“怎样让人体的免疫系统更加精准地识别癌细胞、及时清除癌细胞，这个研究的想象空间非常大，天花板非常高，我们可能需要很多年的研究才能够到这个天花板。”

? ? ? 目前孟颂东的科研团队已经通过动物实验证明，接种热休克蛋白gp96可有效预防肿瘤。“我们通过小鼠DEN诱导肝癌模型、乳腺癌诱导模型、肠癌模型研究发现，gp96可几乎完全阻断这些肿瘤的发生，免疫学机制研究发现gp96结合的癌胚抗原和祖细胞抗原可诱导产生抗肿瘤的特异性T细胞。”

? ? ? “热休克蛋白gp96的最终蓝图是预防。让健康人通过免疫干预，不得癌症，少得癌症。”孟颂东说。

当细胞应激（如感染、热休克以及氧化损伤）反应发生时，热休克蛋白被大量表达，其作用是识别错误折叠或去折叠的蛋白质，并标记它们以供蛋白酶体降解。作为分子伴侣，热休克蛋白Hsp27和Hsp90已经被发现可以提高泛素-蛋白酶体系统的活性，虽然它们并不直接参与这一系统的运行。 另一个热休克蛋白Hsp70，可以结合到错误折叠蛋白质表面的疏水区，并引导E3泛素连接酶（如CHIP）将错误折叠的蛋白质标记上泛素，使得蛋白酶体可以降解它们。 CHIP蛋白，全称为HSP70的C末端相互作用蛋白（carboxyl terminus of Hsp70-interacting protein），其自身可以通过抑制与其对应的E2之间的相互作用而被调控。
对于氧化损伤的蛋白质，也有相似的机制可以促使它们被蛋白酶体系统降解。例如，定位于细胞核中的蛋白酶体是由PARP蛋白所调控，可以降解被不正确氧化的组蛋白。 被氧化的蛋白质往往会在细胞中形成巨大的两性聚合物，而这种聚合物可以被20S核心颗粒直接降解，而不需要19S调节颗粒的参与，也不需要ATP水解和泛素标签。 但高水平的氧化损伤增加了蛋白片断之间互相连接的程度，所形成的聚集物就能够抵抗蛋白酶体的降解。这种高氧化度的聚集物的数量和大小与衰老程度相关。
一些晚发型神经退行性疾病（如帕金森氏症和老年痴呆症）中都以含有错误折叠的蛋白质所形成的聚合物为共同特点，而蛋白酶体活力受损被认为是导致这类病症的重要因素。在这些疾病中，错误折叠蛋白质可以形成的巨大的不可溶聚合物并导致神经中毒，但具体的致病机制还不清楚。在帕金森氏症中，蛋白酶体活性的降低被认为是导致蛋白聚集和路易体（Lewy body）形成的原因之一。 这一推测得到了一些实验结果的支持；在对帕金森氏症的酵母模型进行研究后发现，当蛋白酶体的活性降低后，这种酵母对于来自α－突触核蛋白(α-synuclein，路易体的主要成分）的毒性变得更加敏感。

（1）根据题意分析可知：高温刺激细胞时，细胞能迅速合成热休克蛋白（HSP），说明生物的性状是基因和环境共同作用的结果．
（2）根据题意和甲图分析可知：在HSP60作用下，一条多肽链变成了具有一定空间结构的蛋白质．
（3）癌细胞代谢旺盛，能无限增殖，说明体内蛋白质含量丰富，因此其HSP90比正常细胞的含量多，所以在开发增强化疗和放疗效果的药物时应考虑抑制HSP90的活性．
（4）①根据题意和乙图分析可知：热休克蛋白-抗原复合体首先会被吞噬细胞处理，然后呈递给T细胞，使T细胞增殖，形成效应T细胞和记忆细胞，效应T细胞与靶细胞结合，最终清除癌细胞，该免疫方式为细胞免疫．
②研制抗癌疫苗时最好提取纯化图中的热休克蛋白一抗原复合体，这样才能有效防预癌细胞的无限增殖．
答案：（1）基因和环境
（2）促使多肽链形成（具有一定空间结构的）蛋白质
（3）多????抑制HSP90的活性（抑制HSP90基因的表达、降低HSP90的含量）
（4）①吞噬细胞??增殖分化???细胞免疫????②热休克蛋白一抗原复合体

人类的应激中，热休克蛋白究竟起什么作用，目前还不明确。
　　热休克蛋白是生物体内最古老的分子之一，是一种保护性蛋白，受到高温等恶劣环境袭击时，就会被大量合成（正常情
况下也有少许存在），从而帮助每个细胞维持正常的生理活动，阻止影响细胞健康的蛋白质相互作用，促进有利于健康的相互作用。如此，不同蛋白质间就形成了稳
定而有效的联系机制，极端条件对人体损害就大为减轻。
　　热休克蛋白能与很多蛋白质分子结合，发挥多种生理功能：帮助氨基酸链折叠成正确的三维结构，清除受损而无法正确折叠的氨基酸链，护送蛋白分子寻找目标分子以免受到其它分子的干扰等。
　　热休克蛋白不仅会保护对于基本生理过程中不可或缺的蛋白，还会分解受损蛋白，回收合成蛋白的原材料，让细胞内的生理化过程得以平稳运行。因此，当细胞受到很大环境压力时，它的第一反应就是合成更多的热休克蛋白。