肌病需要基因检测吗

代谢性肌病

　　是一组由于细胞内ATP合成及能量转运的生化通路异常而产生的一组疾病，主要与糖原、脂质或线粒体代谢异常有关。临床主要表现为骨骼肌的功能障碍，如运动不耐受、肌肉痉挛性疼痛，甚至肌肉分解坏死，临床可伴或不伴其他脏器功能障碍。肌酶谱和肌电图常可提示肌源性损害，当合并有神经肌肉同时受累时，SFEMG测定有助于识别肌病的存在，最后确诊需要病理学检查，具体的分型需要生化和基因检测。

　　代谢性肌病通常由糖原代谢异常、脂质代谢异常和线粒体呼吸链异常所致，共同特点是运动不耐受，但不耐受出现的时间对鉴别具有重要意义。

　　1.糖原累积病

　　临床特点是运动不耐受、痉挛性疼痛及肌球蛋白血症，其他脏器包括肝脏、肾脏、心脏及脑也可受累。在12种糖原累积病中，除Ⅰ型（葡萄糖－6－磷酸酶缺乏）和Ⅵ型（肝磷酸化酶缺乏）外，其余10种均有神经肌肉受累，4种糖原累积病以骨骼肌症状为主，即Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和Ⅺ型，而Ⅱ和Ⅷ型表现为肌病或多脏器受累，其他糖原累积病组织学切片可见到糖原在受累组织有沉积。近期又发现了第13种糖原累积病，与肌肉内β烯醇化酶缺乏有关，临床也表现为运动不耐受和肌痛。

　　治疗方面应避免高强度活动，轻度活动可减缓心血管功能的衰退，有报道对McAdle病，采用肌酸治疗可提高骨骼肌功能，高蛋白饮食可增加支链氨基酸用于肌肉的氧化过程，并有益于损伤肌肉的恢复。

　　2.脂质沉积病

　　脂肪酸氧化异常所致疾病有以下四点：急性的代谢紊乱；主要累及如心脏、骨骼肌和肝脏；发作性的低血酮、低血糖；以及血浆和组织中肉毒碱水平或酯化肉毒碱百分比的变化。

　　脂质沉积病发病涉及以下几方面：肉毒碱缺乏、肉毒碱棕榈酸转移酶（CPT）缺乏、肉毒碱－无环肉毒碱移位酶及β－氧化酶缺乏。原发性肉毒碱缺乏与肉毒碱转运体的基因变异有关，而继发性肉毒碱缺乏包括多种原因。CPT缺乏导致的脂质沉积病在该类疾病中最为常见，CPT包括CPT1和CPT2两种。

　　治疗方面，应减少和限制脂肪酸消耗，增加碳水化合物摄入，肉毒碱治疗有助于改善肉毒碱缺乏患者的症状，中链甘油三酯已用于VLCAD的替代治疗。

　　3.线粒体呼吸链异常

　　临床报道较多的有KSS、MERRF、MELAS等，运动不耐受是常见主诉，有时甚至是唯一症状，也可伴有肌痛和肌球蛋白尿。目前已证实的mtDNA变异位点有100多个，总起来看有四点：儿童和青少年起病；多系统受累，以脑、骨骼肌多见；可为母系遗传或散发；家族内mtDNA变异的表达呈现为多样化。

　　对症治疗如：心脏传导阻滞者可安装起搏器；并发糖尿病者给予降血糖；预防卒中样发作可行抗凝等治疗。抗氧化剂如β胡萝卜素、维生素C、维生素E，以及辅酶Q10等有助于脑病和肌肉病变的治疗。补充肉毒碱治疗等对继发的肉毒碱缺乏有效。

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是一组遗传性周围神经病。其主要特点为慢性进行性、长度依赖的运动及感觉神经病，最常见表现为下肢起病的、缓慢进展的肢体远端肌肉萎缩，无力和感觉丧失。根据上肢运动神经传导速度主要分为髓鞘型和轴索性。根据遗传方式、临床表现和电生理，CMT主要亚型包括CMT1-4以及CMTX。此外还有CMT5-7、dHMN（远端型遗传性运动神经病）、HNPP（遗传压迫易感周围神经病）。
目前已发现的致病基因达60多种，在每个疾病亚型中，不同字母代表不同基因突变（如CMT1A，CMT1B）。
CMT是一组由不同基因突变导致的周围神经病。这些基因编码的蛋白表达于周围神经的髓鞘和轴索，突变导致周围神经髓鞘形成缺陷或轴索功能异常。
CMT的总体发病路为40/100000，发病率在人种间无明显性差异。遗传方式为常染色体显性遗传、常染色体隐形遗传和X连锁隐形遗传等。
常见的突变基因包括PMP22、MPZ、GJB1、MFN2。常见的亚型为CMT1、CMT2、CMTX。
CMT1为常染色体显性遗传的脱髓鞘性CMT，其中CMT1A为最常见的CMT亚型，约占40%-50%，其突变基因为PMP22.
CMT1B占CMT1的3%-5%，其突变基因为MPZ。
X连锁隐形遗传的CMTX1为第二常见的CMT亚型，约占10%。其突变基因是GJB1.
CMT2为轴索性CMT，其中常见的基因包括 MFN2，约占CMT2的20%；MPZ，约占CMT2的5%；NEFL和GDAP1等。
CMT4为常染色体隐形遗传的脱髓鞘性CMT，其最常见的突变基因为GDAP1。
PMP22、GJB1突变、PMP22缺失、MPZ突变、MFN2突变、这5种亚型占所有CMT的92%。
CMT的主要临床表现为下肢远端为主，并逐渐向近端发展的肢体肌肉萎缩、无力及感觉丧失。常见临床表现为运动能力不如同龄人，跑步困难，易扭脚，足下垂，小腿腓肠肌萎缩形似鹤腿；查体可见弓形足、锤状趾，远端肢体为主的无力萎缩，深感觉减退。患者通常20岁前起病，缓慢进展，疾病后期可能严重影响活动，但很少导致完全残疾，也不影响正常寿命。但有些特殊类型起病早且严重：如Dejerine-Sottas综合征患者婴儿期起病，导致低张力的软婴、运动发育迟滞等。少数CMT可有周围神经病以外的其它表现：CMT1型可有卒中样发作伴MRI白质可逆性病变；CMT5型伴锥体束征；CMT6型伴视神经萎缩；CMT7型伴色素性视网膜炎。
CMT的辅助检查分为三种方法：
1.电生理检查 电生理检查对于区分脱髓鞘性和轴索性神经病十分重要，同时可以检测是否有临床下的感觉神经受累，有助于CMT分型；此外，阶段性运动神经传导检测在脱髓鞘型CMT与CIDP的鉴别中也有很重要作用。均匀的神经传导速度减慢（上肢运动神经传导速度<38m/s）提示退髓鞘型CMT（CMT1以及CMT4），而神经传导速度正常或轻度减慢（正中或尺神经运动传导速度>38m/s）、伴有复合肌肉动作电位及感觉动作电位波幅降低提示CMT2。当上肢的运动神经传导速度位于25-45m/s的中间值时，需要警惕CMTX1。脱髓鞘型CMT的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞通常提示CIDP可能性大。但在MPZ基因突变的CMT1B中，偶尔会出现传导阻滞；CMTX1种，有时可有不对称的传导速度减慢，可有明显的波形离散甚至传导阻滞。
2.遗传学检测 基因检测对于CMT的诊断和分型十分重要。鉴于PMP22、MPZ、GJB1及MFN2基因突变在CMT中占90%以上，故可以根据患者的临床和电生理特征选择 可能相关的基因进行一代测序检测。随着高通量测序技术的普及，对于常染色体显性的退髓鞘性周围神经病，可首先采用MLPA技术进行PMP22基因重复突变的检测，如果阴性再选择高通量测序方法对更多相关基因进行检测。
3.神经病理检查随着基因检测方法的应用，绝大多数疑诊病例无需进行神经活检。但当临床及肌电图不典型时，可通过神经活检来协助鉴别诊断。
CMT的诊断依靠临床表现和体格检查、电生理检查及基因检测。对于缓慢进展的肢体远端肌肉无力萎缩、弓形足、伴或不伴有轻度感觉异常，电生理提示感觉运动性周围神经病的患者，不论有无阳性家族史，需考虑到遗传性周围神经病，特别是CMT。基因检测时确诊CMT及进行分型的核心手段。
临床上也会经常碰到一些相似症状的患者，如何鉴别诊断？
1.CMT主要需要与一些累及周围神经的其它遗传性疾病相鉴别，如Krabbe脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等。他们除具有周围神经病以外，还有神经系统其它部位和非神经组织器官受累的表现，而CMT较少有周围神经以外的其它系统受累。另一些以周围神经受累为主的遗传性疾病，如远端遗传性运动神经病（dHMN）、Refsum病，家族性淀粉样变性、巨轴索神经病和遗传性压迫易感周围神经病等，需要在临床和电生理检查基础上，选择必要的生化检验、神经活检病理和基因检测来加以鉴别。此外，还需要与远端型肌病和下运动神经元综合征（如脊肌萎缩症）相鉴别，肌电图及必要的肌肉活检病理及基因检测有助于鉴别诊断。
2.CMT需要与获得性周围神经病相鉴别，如CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发神经根周围神经病）、副蛋白血症相关周围神经病，轴索性如中毒、代谢相关周围神经病和多灶运动神经病等。CMT通常在青少年或幼年起病，起病年龄晚需警惕获得性周围神经病。CMT起病隐匿、数年内缓慢加重，而获得性周围神经病多病程较短。查体发现弓形足、锤状趾、鹤腿症状提示CMT可能性大。退髓鞘型CMT的运动神经传导速度通常均于减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞，通常提示CIDP可能性大。CMT的脑脊液蛋白可轻度升高，但若明显升高（如1g/L）则需考虑CIDP等获得性周围神经病可能。
目前，CMT的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物。适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。
1.康复治疗 规范的康复治疗能够延缓疾病造成的功能障碍如关节畸形等，维持更好的生活功能和姿态。支具鞋等可改善行走步态。
2.外科矫形治疗对于严重的骨骼畸形，特别如高足弓、锤状趾畸形，手术矫形可能有益。
3.尽量避免使用可能加重CMT的药物 如长春新碱、胺碘酮、硼替佐米、铂类、氨苯砜、来氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他滨等。
4.遗传咨询和产前诊断CMT类型众多，基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。对于严重致残的类型，在家属充分知情、征得意见后，可考虑再次生育时进行产前诊断。
诊疗流程如下：