新生儿丙酰肉碱偏高是怎么回事

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（一）脂肪酸的β-氧化过程

肝和肌肉是进行脂肪酸氧化最活跃的组织，其最主要的氧化形式是β-氧化。此过程可分为活化，转移，β-氧化共三个阶段。

1. 脂肪酸的活化?

和葡萄糖一样，脂肪酸参加代谢前也先要活化。其活化形式是硫酯——脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。

活化后生成的脂酰CoA极性增强，易溶于水；分子中有高能键、性质活泼；是酶的特异底物，与酶的亲和力大，因此更容易参加反应。?

脂酰CoA合成酶又称硫激酶，分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。胞浆中的硫激酶催化中短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂肪酸，生成脂酰CoA，然后进入内质网用于甘油三酯合成；而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA，进入线粒体进入β-氧化。

2. 脂酰CoA进入线粒体

催化脂肪酸β-氧化的酶系在线粒体基质中，但长链脂酰CoA不能自由通过线粒体内膜，要进入线粒体基质就需要载体转运，这一载体就是肉毒碱(carnitine)，即3-羟-4-三甲氨基丁酸。

长链脂肪酰CoA和肉毒碱反应，生成辅酶A和脂酰肉毒碱，脂肪酰基与肉毒碱的3-羟基通过酯键相连接。催化此反应的酶为肉毒碱脂酰转移酶(carnitine
acyl
transferase)。线粒体内膜的内外两侧均有此酶，系同工酶，分别称为肉毒碱脂酰转移酶I和肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞浆的脂酰CoA转化为辅酶A和脂肪酰肉毒碱，后者进入线粒体内膜。位于线粒体内膜内侧的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰CoA，肉毒碱重新发挥其载体功能，脂酰CoA则进入线粒体基质，成为脂肪酸β-氧化酶系的底物。

长链脂酰CoA进入线粒体的速度受到肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ的调节，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰岛素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰岛素通过诱导乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA浓度增加，进而抑制酶Ⅰ。可以看出胰岛素对肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ有间接或直接抑制作用。饥饿或禁食时胰岛素分泌减少，肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。

3. β-氧化的反应过程

脂酰CoA在线粒体基质中进入β氧化要经过四步反应，即脱氢、加水、再脱氢和硫解，生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。

第一步脱氢(dehydrogenation)反应由脂酰CoA脱氢酶活化，辅基为FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α,β-烯脂肪酰辅酶A。

第二步加水（hydration)反应由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-构型的β-羟脂酰CoA。

第三步脱氢反应是在β－羟脂肪酰CoA脱饴酶（辅酶为NAD+）催化下，β-羟脂肪酰CoA脱氢生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis)反应由β－酮硫解酶催化，β-酮酯酰CoA在α和β碳原子之间断链，加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两个碳原子的脂酰CoA。

上述四步反应与TCA循环中由琥珀酸经延胡索酸、苹果酸生成草酰乙酸的过程相似，只是β-氧化的第四步反应是硫解，而草酰乙酸的下一步反应是与乙酰CoA缩合生成柠檬酸。

长链脂酰CoA经上面一次循环，碳链减少两个碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重复上面的循环，就会逐步生成乙酰CoA。

从上述可以看出脂肪酸的β-氧化过程具有以下特点。首先要将脂肪酸活化生成脂酰CoA，这是一个耗能过程。中、短链脂肪酸不需载体可直拉进入线粒体，而长链脂酰CoA需要肉毒碱转运。β-氧化反应在线粒体内进行，因此没有线粒体的红细胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化过程中有FADH2和NADH+H+生成，这些氢要经呼吸链传递给氧生成水，需要氧参加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是绝对需氧的过程。

（二）脂肪酸β-氧化的生理意义

脂肪酸β-氧化是体内脂肪酸分解的主要途径，脂肪酸氧化可以供应机体所需要的大量能量，以十六个碳原子的饱和脂肪酸硬脂酸为例，其β-氧化的总反应为：

CH3(CH2)14COSCoA+7NAD++7FAD+HSCoA+7H2O——→8CH3COSCoA+7FADH2+7NADH+7H+??

7分子FADH2提供7×2=14分子ATP，7分子NADH+H+提供7×3=21分子ATP，8分子乙酰CoA完全氧化提供8×12=96个分子ATP，因此一克分子软脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供131克分子ATP。软脂酸的活化过程消耗2克分子ATP，所以一克分子软脂酸完全氧化可净生成129克分子ATP。脂肪酸氧化时释放出来的能量约有40%为机体利用合成高能化合物，其余60%以热的形式释出，热效率为40%，说明机体能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。?

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造过程，机体所需要的脂肪酸链的长短不同，通过β-氧化可将长链脂肪酸改造成长度适宜的脂肪酸，供机体代谢所需。脂肪酸β-氧化过程中生成的乙酰CoA是一种十分重要的中间化合物，乙酰CoA除能进入三羧酸循环氧化供能外，还是许多重要化合物合成的原料，如酮体、胆固醇和类固醇化合物。

（三）脂肪酸的特殊氧化形式

1. 丙酸的氧化

奇数碳原子脂肪酸，经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA，某些氨基酸如异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的分解代谢过程中有丙酰CoA生成，胆汁酸生成过程中亦产生丙酰CoA。丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排，可转变生成琥珀酰CoA，可进一步氧化分解，也可经草酰乙酸异生成糖，反应过程见右图。

2. α-氧化

脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和脱羧酶催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的α-氧化。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由抗坏血酸或四氢叶酸作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸，这是脑苷脂和硫脂的重要成分，α-羟脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化植烷酸(phytanic
acid,3,7,11,15-四甲基十六烷酸)。

3. ω-氧化

脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒体中进行，由加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸，再经ω醛脂肪酸生成α,ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，进入线粒体进入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

（学完该篇国内顶级专家的文章之后，收获多多。

因为在门诊遇见YY小朋友，想知道YY究竟生的是什么病，为什么喝奶、吃鸡蛋后就会加重？

带着这些问题，我走近遗传代谢病。

另人吃惊的不只是因为北京儿童医院的吴沪生主任曾经给YY小朋友看过，而且发现YY小朋友3岁时候，即2011年8月，在北京大学第一医院就诊时的专家正是这位杨艳玲老师！）

杨艳玲 北京大学第一医院儿科

有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸。

由于某种酶的缺陷导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积，导致有机酸代谢病。

有机酸代谢病又称 有机酸尿症 （Organic Aciduria）或 有机酸血症 （Organic Acidemia）， 是遗传代谢性疾病中较常见的病种。

患儿临床表现个体差异很大，可以自胎儿期到成年各个时期发病，如不能及时诊断、合理治疗，死亡率很高， 存活者常遗留严重神经系统损害 。但由于缺乏特异性症状与体征，有机酸代谢病常常被漏诊或误诊。

近年来，运用气相色谱-质谱联用分析（Gas Chromatography-Mass Spectrometry，GC-MS）和串联质谱分析技术，国内外在有机酸代谢病的高危筛查方面进行了有关研究，并在发病机制、诊断、治疗及分子生物学研究方面取得了很多进展。

自1966年Tanaka运用气相色谱／质谱联用分析法报告 首例异戊酸血症 以来，迄今已发现了30多种疾患，虽然每种疾病发病率较低，但因病种较多，总体发病率较高。根据代谢阻断的途径可分为以下几类（见表1）。

1.1　氨基酸代谢过程障碍：

约占半数以上，多为氨基酸代谢第2、3步之后的中间代谢障碍。其中以分枝链氨基酸中间代谢障碍最多，也可见于芳香族氨基酸、赖氨酸、色氨酸的代谢障碍。

生化特点以有机酸蓄积为主，一般不伴有氨基酸蓄积。

1.2　氨基酸以外的代谢异常：

即糖、脂肪的中间代谢异常，如：乳酸、丙酮酸、三羧酸循环、酮体、谷胱甘肽循环、甘油酸等代谢障碍。

1.3　多部位代谢障碍：

某种因子的缺乏可导致一组酶的功能障碍，如 生物素 代谢障碍引起多种羧化酶缺乏症、电子传导黄素蛋白缺乏导致戊二酸尿症Ⅱ型（多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症）。

1.4　线粒体脂肪酸β氧化异常（β氧化异常）：

部分有机酸代谢异常以急性脑病、瑞氏综合征、婴幼儿猝死的形式起病，脂肪酸β氧化异常 则为其中的一组代表性疾患。

某阶段的代谢障碍造成其前身 有机酸类物质异常蓄积， 引起 代谢性酸中毒 及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。

除前驱物质的蓄积外， 旁路代谢产物增加， 体内常有多种有机酸异常。

如甲基丙二酸血症、丙酸血症，体内除甲基丙二酸、丙酸的蓄积外，合并甲基枸橼酸、甘氨酸、丙酮酸、谷氨酸的蓄积，线粒体能量合成功能下降。

脂肪酸β氧化异常导致脂肪酸及其相关代谢产物的异常增加， 能量代谢障 碍。

既往认为有机酸代谢病多为急性经过。随着高危筛查和新生儿筛查诊断技术经验的积累，发现有机酸代谢病患者的临床表现非常复杂。

如不能及时、正确治疗，死亡率很高，存活者多遗留严重智力残疾。

近年来，从 原因不明的智力低下、神经变性病患者 中各国均陆续发现了许多患者。

有机酸代谢病临床表现复杂，同一病种亦存在显著的个体差异，以我院85例甲基丙二酸尿症为例，其中49名合并同型半胱氨酸血症，29例患者于新生儿期死亡，12例患者于学龄至成年发病。各类有机酸代谢病常表现为类似的发病形式，但大致可归类为以下五种形式。

3.1.1　新生儿、婴儿早期急性起病：约占有 机酸代谢病的半数以上。

常于生后2、3日起出现哺乳困难、反应差、呼吸急促，并随惊厥、呕吐、意识障碍的出现急速进展， 新生儿期死亡率极高。

3.1.2　 间歇性发作： 安定期正常，常 因感染、腹泻、饥饿等诱发急性发作，临床表现为呕吐、无力、惊厥、意识障碍 ，常有一些患儿被误诊为再发性呕吐，一些疾患发作时可能出现肝肿大、心肌损害 、低血糖、高血氨 等生化异常。如 异戊酸血症 。

3.1.3 　婴幼儿猝死 ：如脂肪酸β氧化异常，安定期可无明显异常，但在感染、腹泻、饥饿、疲劳等状态下，脂肪酸代谢亢进，诱发急性发作，出现惊厥、呕吐、意识障碍、猝死。

由于骨骼肌、心肌、肝脏等器官对于脂肪酸β氧化能源依赖性较高，

因此，肌张力低下、心脏扩大、心肌损害、肝肿大、肝功能损害、高乳酸血症、高氨血症较为常见，部分患儿表现类似瑞氏综合征。

3.1.4　 进行性神经系统损害： 许多有机酸代谢病以中枢神经系统损害为主。

新生儿期可无明显异常，常于婴幼儿期起病，部分患者可于学龄期或成年后起病，表现为智力运动发育障碍、癫痫、肌张力低下、震颤、共济失调、喂养困难等异常，并逐渐加重。

部分患者脑CT、MRI等影像学检查可能表现为脑萎缩或变性病样表现。

3.1.5　其他：如全羧化酶合成酶缺乏症、生物素酶缺乏症， 婴幼儿期常表现为顽固性湿疹，有时被误诊为过敏性皮炎。

高草酸尿症、甘油酸尿症 早期表现为 尿路结石 ，而 黑酸尿症 早期仅为 尿色异常 ，学龄期前后逐渐出现关节畸形、软骨损害等。

各类有机酸代谢病因病种及个体有较大的差异。

据山口清次氏的调查：

107例患者中 新生儿期发病 者占53％， 1个月至1岁起病 者占32％，合计85％为1岁内发病。

如脂肪酸β氧化异常与β-酮硫解酶缺乏症，新生儿期常无异常，而于 婴儿期后出现间歇发作者，其初次发作多为2岁以内。

以我院经验为例，134例有机酸尿症患者于生后1天～63岁发病， 约1/3于新生儿时期出现症状，累计半数患者于1岁内发病。

因此，从早期发现的角度，新生儿期、婴儿早期是最重要的时期。

新生儿期 多以哺乳困难、呕吐、肌张力低下、呼吸急促、意识障碍、惊厥为主。

婴幼儿期 临床表现则以发育落后、肌张力低下、惊厥、哺乳困难、体重增加不良、顽固性呕吐为多见。

生化异常 以贫血、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、肝肾功能异常、心肌酶谱异常等较常见。

急性期 临床表现常为呕吐、呼吸急促、惊厥、意识障碍、肌张力低下、肝肿大，常伴随酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、肝功能损害、心肌酶谱增高等生化异常。

如不能及时治疗，急性期死亡率极高，存活者多遗留严重神经系统残疾。

重度有机酸蓄积可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少症、血小板减少。

氧合脯氨酸血症 患儿急性发作时可伴随溶血性贫血。部分疾病缓解期常有喂养困难、呕吐、体格发育落后、智力损害、癫痫等异常，病情进行性加重。

但亦有部分患儿平素无症状，只在发热、腹泻、外伤、手术、饥饿等应激状态下诱发发作。?

应基于临床诊断、生化诊断、酶学诊断的原则，对于临床可疑的患儿及早筛查。

由于有机酸代谢病临床表现复杂，症状均为非特异性，临床诊断困难，诊断需依赖 生化分析 。

尿酮体检测、血糖、血气、血氨、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、乳酸、丙酮酸、尿氨基酸过筛试验可作为一般临床筛查方法。

运用GC-MS尿有机酸分析可诊断多数有机酸代谢病。急性期的尿液更有助于发现异常，必要时应反复检测。

对于重症患儿可进行膀胱穿刺，一般留取5～10ml尿液即可进行有关分析。

而脂肪酸代谢异常则需采用串联质谱联用酰基肉碱分析或安定同位体酰基甘氨酸分析进一步生化诊断。

血清氨基酸、有机酸、脂肪酸、肉碱测定亦有助于诊断。采用皮肤成纤维细胞或淋巴细可进行酶学诊断及基因分析。

10年来，运用尿液GC-MS分析，北京大学第一医院从7630名因神经精神运动障碍就医的患者中发现了13种共134名有机酸代谢病患者。

采用血液串联质谱分析，上海市儿科研究所进行了高危筛查和新生儿筛查研究。?

由于本类疾患死亡率很高，部分患儿可能在确诊前猝死。对高度可疑的患儿， 应争取保存 必要的标本或组织，如尿、血清或血浆、血液滤纸、抗凝血、冷冻组织（肝、肾、脑、皮肤），用于死亡后确诊、遗传咨询与优生优育指导。

5.1　急性期治疗

以葡萄糖静脉点滴、纠正酸中毒为主，必要时进行血液透析或腹腔透析（见表2）。

对于合并 高氨血症的患儿，应适当禁食或限制蛋白质摄 入，同时，应保证充足的热量供给，防止机体蛋白分解。

鉴于有机酸代谢病急性发作时病情危重，死亡率极高，存活者易遗留严重神经系统损害，临床高度怀疑时可在确诊前进行治疗。?

5.2　长期治疗

病情稳定后根据病种进行相应的饮食控制。

对于与氨基酸代谢有关的病种适当限制天然蛋白质，补充特殊氨基酸粉或奶粉。

例如：丙酸血症和维生素B12无反应性甲基丙二酸血症，有计划地 补充去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉 ，可有效地提高疗效。

而对于 脂肪酸代谢病 则应 增加碳水化合物，限制前驱物脂肪酸，预防饥饿。 对于喂养困难的患儿，必要时应采用鼻饲喂养。

根据不同的病种可给予适当的药物治疗（见表3）

维生素B1、维生素B6、辅酶Q10 、二氯乙酸钠对于各类疾患所致 高乳酸血症的 控制均有一定疗效。

γ-氨基丁酸、激素等药物对部分疾患有显著疗效。

左旋肉碱 有益于多数有机酸代谢病的控制，一般剂量为30～100 mg?kg-1?d-1，急性期可达到100～200mg?kg-1?d-1。

丙戊酸、扑热息痛、红霉素、四环素等药物常加重有机酸代谢病，甚至诱发瑞氏综合征，治疗中应加以回避。

有机酸代谢病患儿急性期病情危重，死亡率极高，早期诊断、合理治疗是决定预后的关键。

近年来，随着GC/MS等质谱分析技术的普及，有机酸代谢病的早期确诊率大幅提高，一些先进国家开展了有关筛查研究。

随着有机酸代谢病诊断技术的提高与治疗经验的不断积累，许多疾患的预后明显改善，国内外均有不少患儿健康成长。

而部分疾病 如高乳酸血症则预后较差。

运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术，国内外在甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症1型、异戊酸血症等疾病的产前诊断方面取得了成功的经验。