新生儿筛查脂肪酸代谢

新生儿遗传代谢病主要有5种，分别是苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能减低症（CH，简称甲低）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD，俗称蚕豆病)、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和半乳糖血症（GAL）。

新生儿出生72小时后需要做足跟采血，做疾病筛查。一般包括甲状腺功能低下和苯丙酮尿症。
南方地区由于地域性，会增加G-6-P-D筛查。这几项检查是非常有必要的，如果发现异常，可尽早治疗。
新生儿疾病筛查是指通过血液检查对某些危害严重的先天性代谢病及内分泌病进行群体过筛，指在早发现、早诊断、早干预、早治疗，避免因脑、肝、肾等损害导致生长、智力发育障碍甚至死亡。现有几十种代谢性疾病可以进行筛查，我们国家目前目前国家法定的苯丙酮尿症（PKU）和先天性甲状腺功能减低症（CH）两种疾病的筛查，已经被列入了免费筛查项目。
所谓的新生儿足跟血筛查，是指在婴儿出生72小时后采集足跟血进行的检查。主要针对发病率较高，早期无明显症状但有实验室阳性指标，能够确诊并且可以治疗的疾病。目前我国列入筛查范围的项目有先天性甲状腺功能低下和苯丙酮尿症。
新生儿对所有出生72小时哺乳至少6-8次的活产新生儿，筛查的足跟血疾病有高苯丙氨酸血症、先天性甲状腺功能减退症的新生儿，还有红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷病的新生儿。
新生儿疾病筛查是疾病三级预防的有效措施，是指医疗保健机构在新生儿群体中用快速、简便、敏感的检验方法，对危及儿童生命，危害儿童生长发育，导致儿童智能障碍的先天性、遗传性疾病进行群体筛查。从而使患儿在临床上未出现疾病表现，而其体内代谢有异常变化时就作出早期诊断，早期而有效的对症治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆的损伤，保证儿童正常体格发育和智能发育。
高苯丙氨酸血症是最常见的是常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，他出生时大多表现都正常，未治疗者3-4个月后逐渐表现出智能发育落后，头发由黑变黄，皮肤变白，全身和尿液可有特殊的鼠臭味。再有先天性甲状腺功能减退症的孩子，可以按分类按病变部位分为原发性和继发性，由于临床症状不典型，因此在早期筛查时能够发现甲状腺功能异常，及早给予甲状腺素片治疗，防止出现智力低下的严重后遗症。

（学完该篇国内顶级专家的文章之后，收获多多。

因为在门诊遇见YY小朋友，想知道YY究竟生的是什么病，为什么喝奶、吃鸡蛋后就会加重？

带着这些问题，我走近遗传代谢病。

另人吃惊的不只是因为北京儿童医院的吴沪生主任曾经给YY小朋友看过，而且发现YY小朋友3岁时候，即2011年8月，在北京大学第一医院就诊时的专家正是这位杨艳玲老师！）

杨艳玲 北京大学第一医院儿科

有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸。

由于某种酶的缺陷导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积，导致有机酸代谢病。

有机酸代谢病又称 有机酸尿症 （Organic Aciduria）或 有机酸血症 （Organic Acidemia）， 是遗传代谢性疾病中较常见的病种。

患儿临床表现个体差异很大，可以自胎儿期到成年各个时期发病，如不能及时诊断、合理治疗，死亡率很高， 存活者常遗留严重神经系统损害 。但由于缺乏特异性症状与体征，有机酸代谢病常常被漏诊或误诊。

近年来，运用气相色谱-质谱联用分析（Gas Chromatography-Mass Spectrometry，GC-MS）和串联质谱分析技术，国内外在有机酸代谢病的高危筛查方面进行了有关研究，并在发病机制、诊断、治疗及分子生物学研究方面取得了很多进展。

自1966年Tanaka运用气相色谱／质谱联用分析法报告 首例异戊酸血症 以来，迄今已发现了30多种疾患，虽然每种疾病发病率较低，但因病种较多，总体发病率较高。根据代谢阻断的途径可分为以下几类（见表1）。

1.1　氨基酸代谢过程障碍：

约占半数以上，多为氨基酸代谢第2、3步之后的中间代谢障碍。其中以分枝链氨基酸中间代谢障碍最多，也可见于芳香族氨基酸、赖氨酸、色氨酸的代谢障碍。

生化特点以有机酸蓄积为主，一般不伴有氨基酸蓄积。

1.2　氨基酸以外的代谢异常：

即糖、脂肪的中间代谢异常，如：乳酸、丙酮酸、三羧酸循环、酮体、谷胱甘肽循环、甘油酸等代谢障碍。

1.3　多部位代谢障碍：

某种因子的缺乏可导致一组酶的功能障碍，如 生物素 代谢障碍引起多种羧化酶缺乏症、电子传导黄素蛋白缺乏导致戊二酸尿症Ⅱ型（多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症）。

1.4　线粒体脂肪酸β氧化异常（β氧化异常）：

部分有机酸代谢异常以急性脑病、瑞氏综合征、婴幼儿猝死的形式起病，脂肪酸β氧化异常 则为其中的一组代表性疾患。

某阶段的代谢障碍造成其前身 有机酸类物质异常蓄积， 引起 代谢性酸中毒 及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。

除前驱物质的蓄积外， 旁路代谢产物增加， 体内常有多种有机酸异常。

如甲基丙二酸血症、丙酸血症，体内除甲基丙二酸、丙酸的蓄积外，合并甲基枸橼酸、甘氨酸、丙酮酸、谷氨酸的蓄积，线粒体能量合成功能下降。

脂肪酸β氧化异常导致脂肪酸及其相关代谢产物的异常增加， 能量代谢障 碍。

既往认为有机酸代谢病多为急性经过。随着高危筛查和新生儿筛查诊断技术经验的积累，发现有机酸代谢病患者的临床表现非常复杂。

如不能及时、正确治疗，死亡率很高，存活者多遗留严重智力残疾。

近年来，从 原因不明的智力低下、神经变性病患者 中各国均陆续发现了许多患者。

有机酸代谢病临床表现复杂，同一病种亦存在显著的个体差异，以我院85例甲基丙二酸尿症为例，其中49名合并同型半胱氨酸血症，29例患者于新生儿期死亡，12例患者于学龄至成年发病。各类有机酸代谢病常表现为类似的发病形式，但大致可归类为以下五种形式。

3.1.1　新生儿、婴儿早期急性起病：约占有 机酸代谢病的半数以上。

常于生后2、3日起出现哺乳困难、反应差、呼吸急促，并随惊厥、呕吐、意识障碍的出现急速进展， 新生儿期死亡率极高。

3.1.2　 间歇性发作： 安定期正常，常 因感染、腹泻、饥饿等诱发急性发作，临床表现为呕吐、无力、惊厥、意识障碍 ，常有一些患儿被误诊为再发性呕吐，一些疾患发作时可能出现肝肿大、心肌损害 、低血糖、高血氨 等生化异常。如 异戊酸血症 。

3.1.3婴幼儿猝死 ：如脂肪酸β氧化异常，安定期可无明显异常，但在感染、腹泻、饥饿、疲劳等状态下，脂肪酸代谢亢进，诱发急性发作，出现惊厥、呕吐、意识障碍、猝死。

由于骨骼肌、心肌、肝脏等器官对于脂肪酸β氧化能源依赖性较高，

因此，肌张力低下、心脏扩大、心肌损害、肝肿大、肝功能损害、高乳酸血症、高氨血症较为常见，部分患儿表现类似瑞氏综合征。

3.1.4　 进行性神经系统损害： 许多有机酸代谢病以中枢神经系统损害为主。

新生儿期可无明显异常，常于婴幼儿期起病，部分患者可于学龄期或成年后起病，表现为智力运动发育障碍、癫痫、肌张力低下、震颤、共济失调、喂养困难等异常，并逐渐加重。

部分患者脑CT、MRI等影像学检查可能表现为脑萎缩或变性病样表现。

3.1.5　其他：如全羧化酶合成酶缺乏症、生物素酶缺乏症， 婴幼儿期常表现为顽固性湿疹，有时被误诊为过敏性皮炎。

高草酸尿症、甘油酸尿症 早期表现为 尿路结石 ，而 黑酸尿症 早期仅为 尿色异常 ，学龄期前后逐渐出现关节畸形、软骨损害等。

各类有机酸代谢病因病种及个体有较大的差异。

据山口清次氏的调查：

107例患者中 新生儿期发病 者占53％， 1个月至1岁起病 者占32％，合计85％为1岁内发病。

如脂肪酸β氧化异常与β-酮硫解酶缺乏症，新生儿期常无异常，而于 婴儿期后出现间歇发作者，其初次发作多为2岁以内。

以我院经验为例，134例有机酸尿症患者于生后1天～63岁发病， 约1/3于新生儿时期出现症状，累计半数患者于1岁内发病。

因此，从早期发现的角度，新生儿期、婴儿早期是最重要的时期。

新生儿期 多以哺乳困难、呕吐、肌张力低下、呼吸急促、意识障碍、惊厥为主。

婴幼儿期 临床表现则以发育落后、肌张力低下、惊厥、哺乳困难、体重增加不良、顽固性呕吐为多见。

生化异常 以贫血、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、肝肾功能异常、心肌酶谱异常等较常见。

急性期 临床表现常为呕吐、呼吸急促、惊厥、意识障碍、肌张力低下、肝肿大，常伴随酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、肝功能损害、心肌酶谱增高等生化异常。

如不能及时治疗，急性期死亡率极高，存活者多遗留严重神经系统残疾。

重度有机酸蓄积可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少症、血小板减少。

氧合脯氨酸血症 患儿急性发作时可伴随溶血性贫血。部分疾病缓解期常有喂养困难、呕吐、体格发育落后、智力损害、癫痫等异常，病情进行性加重。

但亦有部分患儿平素无症状，只在发热、腹泻、外伤、手术、饥饿等应激状态下诱发发作。?

应基于临床诊断、生化诊断、酶学诊断的原则，对于临床可疑的患儿及早筛查。

由于有机酸代谢病临床表现复杂，症状均为非特异性，临床诊断困难，诊断需依赖 生化分析 。

尿酮体检测、血糖、血气、血氨、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、乳酸、丙酮酸、尿氨基酸过筛试验可作为一般临床筛查方法。

运用GC-MS尿有机酸分析可诊断多数有机酸代谢病。急性期的尿液更有助于发现异常，必要时应反复检测。

对于重症患儿可进行膀胱穿刺，一般留取5～10ml尿液即可进行有关分析。

而脂肪酸代谢异常则需采用串联质谱联用酰基肉碱分析或安定同位体酰基甘氨酸分析进一步生化诊断。

血清氨基酸、有机酸、脂肪酸、肉碱测定亦有助于诊断。采用皮肤成纤维细胞或淋巴细可进行酶学诊断及基因分析。

10年来，运用尿液GC-MS分析，北京大学第一医院从7630名因神经精神运动障碍就医的患者中发现了13种共134名有机酸代谢病患者。

采用血液串联质谱分析，上海市儿科研究所进行了高危筛查和新生儿筛查研究。?

由于本类疾患死亡率很高，部分患儿可能在确诊前猝死。对高度可疑的患儿， 应争取保存 必要的标本或组织，如尿、血清或血浆、血液滤纸、抗凝血、冷冻组织（肝、肾、脑、皮肤），用于死亡后确诊、遗传咨询与优生优育指导。

5.1　急性期治疗

以葡萄糖静脉点滴、纠正酸中毒为主，必要时进行血液透析或腹腔透析（见表2）。

对于合并 高氨血症的患儿，应适当禁食或限制蛋白质摄 入，同时，应保证充足的热量供给，防止机体蛋白分解。

鉴于有机酸代谢病急性发作时病情危重，死亡率极高，存活者易遗留严重神经系统损害，临床高度怀疑时可在确诊前进行治疗。?

5.2　长期治疗

病情稳定后根据病种进行相应的饮食控制。

对于与氨基酸代谢有关的病种适当限制天然蛋白质，补充特殊氨基酸粉或奶粉。

例如：丙酸血症和维生素B12无反应性甲基丙二酸血症，有计划地 补充去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉 ，可有效地提高疗效。

而对于 脂肪酸代谢病 则应 增加碳水化合物，限制前驱物脂肪酸，预防饥饿。 对于喂养困难的患儿，必要时应采用鼻饲喂养。

根据不同的病种可给予适当的药物治疗（见表3）

维生素B1、维生素B6、辅酶Q10 、二氯乙酸钠对于各类疾患所致 高乳酸血症的 控制均有一定疗效。

γ-氨基丁酸、激素等药物对部分疾患有显著疗效。

左旋肉碱 有益于多数有机酸代谢病的控制，一般剂量为30～100 mg?kg-1?d-1，急性期可达到100～200mg?kg-1?d-1。

丙戊酸、扑热息痛、红霉素、四环素等药物常加重有机酸代谢病，甚至诱发瑞氏综合征，治疗中应加以回避。

有机酸代谢病患儿急性期病情危重，死亡率极高，早期诊断、合理治疗是决定预后的关键。

近年来，随着GC/MS等质谱分析技术的普及，有机酸代谢病的早期确诊率大幅提高，一些先进国家开展了有关筛查研究。

随着有机酸代谢病诊断技术的提高与治疗经验的不断积累，许多疾患的预后明显改善，国内外均有不少患儿健康成长。

而部分疾病 如高乳酸血症则预后较差。

运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术，国内外在甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症1型、异戊酸血症等疾病的产前诊断方面取得了成功的经验。

筛查时间

1、最佳时间：

婴儿在出生24小时后。

2、筛查方法：

由医院的护士按照国家标准的要求严格规范的采足跟血；并由孩子的家长通过快递的方式邮寄到检验中心。

1、通知时间：

一周之后检测中心把结果直接邮寄到孩子父母手中（如果检测结果显示阳性，检测中心进行复检）。

2、特别提醒：

如果复检仍然为阳性，检测中心会当天电话通知父母，并提供遗传代谢病诊疗专家绿色通道，在第一时间告知父母适合的专家医院，为孩子提供及时的治疗。

遗传代谢病的检测技术难度高，主要分为：染色体病、大分子病、小分子病，染色体病包括：Prader-Willi综合征，Angelman综合征，Digee综合征等。

大分子病包括：法布里病、戈谢病、庞贝氏病、MPS I　等，此类病发病率较高，需要采用生化方法进行酶学活性检测，该方法难度较大，检测成本高，目前国内只有北京中科医学检验所、北京协和医院、上海新华医院等几家单位可以检测。

小分子病包括：有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢病，多采用液相串联质谱（LC-MS/MS）检测，难度底，检测费用相对低。

筛查的注意事项

1、世界卫生组织将出生缺陷的预防措施分为三级：一级预防：婚前检查、孕前保健、遗传咨询，帮助准父母选择最佳的生育年龄及时机，可以有效预防大约50%的严重出生缺陷的发生，是被公认的最为积极有效、安全经济的预防方法。但是，大多数疾病为隐性遗传，无异常家族史，难以为健康育龄夫妇提供预防措施。二级预防：产前筛查和产前诊断，及时发现宫内严重的出生缺陷儿并采取人工方法终止妊娠，以减少缺陷儿的出生。三级预防：进行新生儿遗传代谢病筛查，主要对大分子病、小分子病筛查，对出生缺陷儿及早发现和治疗，尽量改善其预后。

2、遗传代谢病已经有400多种以上，其中有很多遗传代谢病医学是没有任何医疗办法的，但值得庆幸的是这些都非常罕见，检测超过200种疾病，而且有明确的治疗和改善办法的，因此这些疾病只要能做到早检测，早发现，早治疗，我们就完全有机会继续拥有一个健康的孩子。

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