新生儿胆汁淤积症有什么症状

新生儿全胃肠外营养相关性胆汁淤积的治疗研究进展

　【摘要】 新生儿胆汁淤积是全胃肠外营养的并发症之一，严重者可发展为肝功能衰竭，目前临床认为与其相关的主要因素包括细菌易位、活性酶缺乏、禁食、肠外营养液、遗传等，针对这些因素，临床上确定的主要治疗方法有尽早经口喂养、低热量肠外营养支持、双歧杆菌微生态调节剂、熊去氧胆酸、胆囊收缩素、抗生素等，应尽早发现，尽早处理。

　【关键词】 新生儿 全胃肠外营养 胆汁淤积

　完全肠道外营养（totalparenteralnutrition，TPN）在新生儿领域已应用多年，是早产儿和患儿治疗的一个重要环节，与其相关的并发症也有报道，其中与TPN有关胆汁淤积（TPN-associatedcholestasis，TPNAC）是较常见和较严重的并发症之一，其发病率在7.4～84%[1]，接受长期PN的肠功能衰竭患儿的PNAC的发病率高达40%～60%[2]，部分患者可进一步发展为胆汁淤积性肝硬化，甚至肝功能衰竭。为了对TPNAC的病因及治疗有一综合分析，防治其发生发展，本文对近年该病治疗的研究进展作一综述。

　1TPNAC的病因

　1.1细菌易位（bacterialtranslocation，BT） 细菌易位是肠道菌群及细菌释放产物通过肠道屏障到达肠腔外其他器官或部位，新生儿由于肠道屏障功能尚未发育成熟，易发生细菌移位，尤其是在应用TPN时，由于肝脏功能不完善，摄取胆盐能力和胆盐的肠肝循环均较弱，易导致胆汁淤积，引起肝功能异常，发生PNAC。而小于龄胎儿（SGA）相对于适于龄胎儿（AGA）更是PNAC的危险因素[3]。这提示细菌易位是导致TPNAC的主要因素之一。禁食期间，肠道细菌的过度生长和移位，产生细菌内毒素，从而激活炎症因子，这也是引起TPNAC的重要因素之一，随着细菌内毒素水平的升高，肝脏损害和胆汁淤积也随之加重[4]。

　1.2酶的缺乏 新生儿期某些必需氨基酸的酶活性不强，如未成熟儿中常缺乏牛磺酸，牛磺酸对消化道中脂类的吸收是必需的，其与胆汁酸结合形成牛黄胆酸，牛磺胆酸能增加脂类和胆固醇的溶解性，解除胆汁阻塞，增加胆汁流量，故它的缺乏可引起胆汁淤积[5]。

　1.3禁食作用 缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎，胆汁流动减少，可引起胆汁滞留，胃肠道激素释放减少。长期TPN的病人血浆中胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素、胃泌素、胃动素、胃抑肽素和胰泌素与不用TPN的病人存在明显的不同。CCK在肝胆管中有两个作用：一是胆囊收缩所必需的，二是直接作用于肝引起肝内胆汁流（胆汁分泌）。因此，TPN中缺乏CCK，可通过上述机制而导致胆汁淤积，成为TPNAC的高危因素。

　1.4肠外营养液的组成成分全肠外营养就是由胃肠外途径，主要是静脉途径为机体提供足够的蛋白质、脂肪、糖类、维生素、电解质、微量元素及水分，因此肠外营养液的成分直接影响到机体，这主要包括几个方面：

　1.4.1热量小儿所需热卡高于成人，且年龄越小所需量越多，但如果营养液中长期过多供应热卡，特别是碳水化合物热卡，可引起肝细胞肿胀，进而导致胆道并发症[6]，这可能与必需脂肪酸缺乏有关。

　1.4.2氨基酸全胃肠外营养液中必需氨基酸和非必需氨基酸的比例一般应为1：2，但部分氨基酸具有肝毒性作用，如色氨酸可以减少胆汁流，丙氨酸可以减少肝细胞摄取牛磺酸盐的功能，导致肝内牛磺酸含量的减少，而牛磺酸又具有抗肝毒性作用，这就使甘氨酸与胆汁结合过度，导致具有毒性和亲脂性的甘氨酸胆汁生成，这可能是胆汁淤积的高危因素之一。

　1.4.3脂肪乳剂TPNAC的患儿已发现血中所含植物固醇浓度高，植物固醇可以让食物内的胆固醇不容易被身体吸收，研究表明血中的植物固醇均存在于脂肪乳中，通过静滴而进入患儿体内。植物固醇疏水性大于胆固醇，因此两者在胆汁酸中的溶解性有所差异，影响胆固醇的吸收，植物固醇主要通过肝脏和胆道系统直接清除，由于其溶解度很低，肝难以处理，易发生堆积，进而可以导致胆汁淤积，甚至损害肝功能，这些表明植物固醇可能是引起TPNAC的原因之一。

　1.4.4其他标准的肠外营养液不包含胆碱和肉毒碱，但他们在脂肪代谢中发挥重要作用，脂肪酸跨线粒体膜转运是必需的正常氧化过程，这种线粒体运输需要胆碱和肉毒碱协助。肉毒碱在新生儿和未成熟儿中合成受限。如果肉毒碱缺乏可以导致肝、肌肉脂肪变性[7]。冯一等[8]通过测定血浆肉碱、肝功能和血脂水平了解长期全肠外营养的足月新生儿血浆肉碱浓度变化和相关的代谢改变。结果发现长期接受不含肉碱的全肠外营养将影响血浆肉碱的浓度，导致血脂和肝功能变化。

　1.5遗传因素 近年来，对胆汁淤积的遗传因素多有研究，已通过大鼠动物模型观察ABCB4基因与胆汁淤积之间的关系，ABCB4基因即MDR2基因，是ATP结合转运体超基因的一种，在小鼠的同源基因为mdr2，研究推测mdr2可能是肝毛细胆管膜上的转运蛋白，可以分泌磷脂进入胆汁[9]。如果该基因缺乏，则分泌磷脂功能受损，磷脂可乳化胆汁酸盐，故可出现则胆汁中胆盐浓度增高，另一方面，胆汁缺乏磷脂可导致胆管受损，胆石沉积，从而导致胆汁淤积，并可因诱发炎症而进一步损害肝脏。

　1.6胆汁酸受体法尼酯衍生物X受体（FXR）是一种胆汁酸受体，在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用，新生儿胆汁酸代谢系统尚不成熟，胆汁酸受体在胆汁淤积中发挥的作用还需进一步探讨[10]。

　1.7其他TPNAC与胎儿孕周、出生时体重成负相关。体重<1000g，tpnac的'发生率明显升高，且tpn应用时间越长，发展为tpnac的危险性越大[11]。tpn对危重新生儿较为安全，但长期应用也应注意监测肝胆并发症[12]。basergamc等[13]发现接受tpn>7天的小于胎龄超低出生体重与适宜胎龄相比有更高的风险，胆汁淤积会更早出现。此外，有感染时还可加重TPNAC[14]。

作者：中山大学孙逸仙纪念医院 陈勇辉

新生儿黄疸，是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染，是新生儿期最常见的临床问题，约有60%的足月儿和80%的早产儿在出生后第一周出现黄疸。轻度的黄疸属正常现象，5 7天可消退，最迟不超过2周，早产儿最长可延迟到3 4周。那么， 新生儿黄疸有什么危害？

但当胆红素水平持续升高，未结合的胆红素容易透过血-脑屏障，进入中枢神经系统，引起 急性胆红素脑病 。早期表现为肌张力减低、嗜睡、尖声哭、吸吮差，而后出现肌张力增高，角弓反张，激惹，发热，惊厥，严重者可致死亡。低出生体重儿发生胆红素脑病时通常缺乏典型症状，而表现为呼吸暂停、循环呼吸功能急剧恶化等，不易诊断。

若发生急性胆红素脑病不加以干预或干预不及时，胆红素对中枢神经的损害可发展为慢性、永久性的神经毒性及后遗症，称为 核黄疸 。包括 锥体外系运动障碍 、 感觉神经性听力丧失 、 眼球运动障碍 和牙釉质发育异常。

中国新生儿胆红素脑病研究协作组进行的大规模新生儿胆红素脑病流行病学调查发现，胆红素脑病的发病率高达收治患儿总数的4.8%。因此，新生儿黄疸，切勿疏忽大意。

引起新生儿黄疸的因素有哪些？

一、生理性因素

新生儿有其特殊的生理特点，使得新生儿胆红素处于较高水平。总结有以下几点：

1、胆红素生成过多

新生儿红细胞寿命相对短，每日生成的胆红素明显高于成人，且血红蛋白的分解速度是成人的2倍。

2、血浆白蛋白联结胆红素的能力不足

刚娩出的新生儿常有不同程度的酸中毒，可减少胆红素与白蛋白结合；早产儿胎龄越小，白蛋白含量越低，与胆红素结合的量也越少。

3、肝细胞处理胆红素能力差

新生儿肝细胞内与胆红素结合的蛋白含量极微，肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力暂时低下，早产儿更为明显，造成暂时性肝内胆汁淤积。

4、肠肝循环重吸收多

新生儿肠蠕动性差，肠道菌群尚未完全建立，而肠腔内β-葡萄糖醛酸酐酶活性相对较高，可将结合胆红素转变成未结合胆红素，再通过肠道重吸收，导致肠-肝循环增加，血胆红素水平增高。

二、病理性因素

除新生儿特殊的生理性因素外，某些疾病也会引起胆红素升高，导致黄疸。根据病因可分为以下三类：

1、胆红素生成过多：如新生儿溶血病（指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血）、感染导致的溶血、红细胞酶缺陷、红细胞形态异常等。

2、肝脏胆红素代谢障碍：如先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏、先天性甲状腺功能低下等。

3、胆汁排泄障碍：如新生儿肝炎、肠道外营养所致的胆汁淤积、胆道闭锁等。

三、母乳喂养性黄疸

单纯母乳喂养的新生儿最初3 5天由于摄入母乳量不足，胎粪排出延迟，使得肝肠循环增加，导致其胆红素水平高于人工喂养的新生儿，甚至达到需要干预的标准；母乳喂养性黄疸常有生理性体重下降 12%。 母乳喂养性黄疸的处理主要包括帮助母亲建立成功的母乳喂养，确保新生儿摄入足量母乳，必要时补充配方乳。

黄疸的治疗

新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素（包括同族免疫性溶血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症、窒息、显著嗜睡、体温不稳定、败血症、代谢性酸中毒、低白蛋白血症）。对于胎龄 35周的新生儿，目前多采用美国Bhutani等制作的新生儿小时胆红素列线图或美国儿科学会推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准。 当胆红素水平超过95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。

一、光疗

不同胎龄、不同日龄的新生儿有不同的光疗指征，另外还需考虑是否存在胆红素脑病的高危因素。出生胎龄35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准（图2），或将TSB超过Bhutani曲线95百分位数作为光疗干预标准。出生体重 2500g的早产儿光疗标准亦应放宽，可以参考表1

二、换血

换血指征

1、出生胎龄 35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的换血参考标准（图3），出生体重 2500g的早产儿换血标准可参考表1。在准备换血的同时先给予患儿强光疗4 6h，若TSB水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到34 50μmol/L（2 3mg/dl）立即给予换血。

2、严重溶血，出生时脐血胆红素 76μmol/L（4.5mg/dl），血红蛋白 110g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。

3、已有急性胆红素脑病的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降都应换血。

三、西药制剂

1、白蛋白

可结合血浆中未结合的胆红素，使之不能透过血脑屏障，减少胆红素脑病的发生，并加快胆红素转运，降低血浆未结合胆红素水平。

适应证： 1、需蓝光照射治疗的新生儿黄疸，可考虑联合应用白蛋白，对有效降低血清总胆红素、间接胆红素水平有一定帮助；2、严重高胆红素血症，当血清胆红素水平接近换血值，给予白蛋白输注，可结合游离胆红素，降低血中游离胆红素进入血脑屏障的风险，缩短光疗时间。

2、苯巴比妥

新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性较低，苯巴比妥具有诱导酶活性的作用而增强肝脏清除胆红素的能力，使血清胆红素水平下降。并且苯巴比妥可诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和Na+-K+-ATP酶活性，增强胆酸的合成，增加胆汁流量，促进胆汁排泄。

适应证： 1、有高胆红素血症家族史的新生儿，根据新生儿黄疸高峰多在4 6天出现，且苯巴比妥在口服2 3天后才明显发挥作用的特点，建议出生后24h 3d给药；2、苯巴比妥可增加胆小管的胆汁流量，可用于新生儿溶血症、G-6-PD缺陷症、继发胆汁黏稠的高结合胆红素血症的辅助治疗。

3、微生态制剂

益生菌可通过参与胆汁代谢减少胆红素肝肠循环，促进胆红素的转化和排泄。研究发现，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可促进新生儿正常肠道菌群的建立，加速肠道内胆红素还原成尿胆原、粪胆原排出体外，并可降低粪便黏度，促进胃肠蠕动，有利于肠道中的胆红素排出。

适应证： 新生儿黄疸考虑光疗即可开始口服辅助治疗，特别是采用配方奶喂养的新生儿。

4、丙种球蛋白

母婴血型不合溶血病新生儿使用丙种球蛋白可封闭网状内皮系统的Fc受体，减少吞噬细胞对致敏红细胞的破坏。

适应证： 母婴血型不合溶血病新生儿，如果加强光疗后血清或血浆胆红素仍然继续上升，或在换血疗法阈值的34 50μmol/L（2 3mg/dl）之内，则推荐给予丙种球蛋白。

四、中药制剂

中医称新生儿黄疸为“胎黄”，临床上表现为皮肤明黄、舌质红、苔黄，中药主要有茵栀黄和清肝利胆口服液。

茵栀黄口服液

作为传统的中药茵栀黄方剂，在亚洲地区作为新生儿黄疸的防治用药已有几个世纪，疗效显著。与退黄有关的成分是茵陈，主要适用于大便较秘结、肝胆湿热且热更重的新生儿黄疸。研究显示，对胆红素水平达到或超过 Bhutani 曲线低危区和中低危区分界水平（即第40百分位线）但尚未达到光疗干预标准的患儿，单独使用茵栀黄口服液（5mL/次，2次/天，用药5天）治疗，可提高不需光疗的概率或降低光疗的概率。

清肝利胆口服液

清肝利胆口服液主要适用于纳差、大便较溏烂等消化道症状明显、肝胆湿热且湿重的新生儿黄疸。清肝利胆口服液能促进黄疸的减退，但临床研究证据级别为低质量。

有研究发现，清肝利胆口服液可减少胆红素肝肠循环，加速其分解和排泄，且未见明显不良反应，可作为治疗新生儿母乳性黄疸的常规用药。

小结

黄疸是新生儿早期常见现象，适度的胆红素水平有一定抗氧化作用，对机体是有益的，但过高的胆红素可造成神经系统永久性的损害。目前大多数新生儿出生后2 3天就随母亲返回家中，家长对新生儿黄疸的认识不足，又缺乏监测血清胆红素的条件，若出现严重的黄疸，容易错过最佳干预时机，导致胆红素脑病。因此，家长应密切留意婴儿皮肤黄染程度，及一般表现，及早发现异常，避免发生不良后果。

参考文献：

[1] 中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[J].中华儿科杂志,2014,52(10):745-748

[2] 《新生儿黄疸规范化用药指导专家建议》专家编写组.新生儿黄疸规范化用药指导专家建议[J].中国医药导报,2019,16(27):105-110

[3] 王卫平.儿科学[M].北京:人民卫生出版社,2018:111-120

　　黄疸或胆汁淤积是体内胆红素潴留，血清胆红素增高，而使皮肤、粘膜和脑组织等其他组织染成黄色的一种临床征象。大家知道相关的知识内容吗？一起来了解一下！

　　 什么是新生儿黄疸

　　新生儿黄疸（别名：新生儿高胆红素血症,胎黄）是指新生儿期(自胎儿娩出脐带结扎至生后28天)，由于胆红素（胎龄12周时，羊水中已有胆红素。）在体内积聚而导致血中胆红素水平升高而出现皮肤、黏膜及巩膜黄染为特征的病症，60%-80%的新生宝宝在出生后2到5天内会出现皮肤发黄的现象，是种正常现象。本病分为生理性黄疸和病理性黄疸。

　　 病因

　　婴幼儿黄疸是体内胆红素浓度高的结果而胆红素主要是红血球的代谢产物，当红血球老化破坏时，血红素就会游离出来，经代谢后产生胆红素。胆红素通过血液运送到肝脏，经肝脏的代谢后，由胆管排泄于肠子内。当上述的代谢路径发生问题，造成血中胆红素的堆积，就会形成黄疸。

　　新生儿黄疸，有真有假，真黄疸是指病理性黄疸，如新生儿溶血病，新生儿败血症、新生儿肝炎、先天性胆管闭锁等等。而假黄疸特指小儿生理性黄疸，是不需要治疗的。

　　小儿出生24小时以后发现黄疸，并能够在14天以内自然消失，没有其它症状，称之为生理性黄疸，有50%正常出生的小儿会出现生理性黄疸，对于早产儿来言，生理性黄疽的发生率要更高，可达80%。

　　生理性黄疸，大都在生后第3天出现。早者在生后第二天出现，迟者可在第5天出现黄染，其色泽—般较轻浅，呈浅黄色，—般2-3天消退。稍重者可延迟到出黄疸的5-6天后消退，而早产儿的黄疸，最多也不应超过7-10天。超过14天的黄疸为迁延性黄疸，或由它病引起的病理性黄疸。

　　生理性黄疸出现的顺序，一般先见于面部、颈部、然后遍及胸腹及四肢，巩膜——即眼睛中发白的部分也出现黄染。生理性黄疸产生的原因，是与小儿山生后体内胆红素的'代谢有关。有一种能够消除体内多余的胆红素的转移酶，要在小儿小生后3—5天才能成熟，所以此期间，新生儿体内会出现过多的胆红索而表现为黄疸。当这种转移酶成熟后，就会将多余部分的胆红素消除，黄疸也就消失了。所以生理性黄疸是不需要治疗的，它是人生长过程中的一种自然现象。

　　病理性黄疸则不然，它是因各种病因引起。有些疾病还相当严重，可危及到小儿的生命。新生儿溶血是最常见的黄疸性疾病，它是由于新生儿与母亲的血型不合而导致胎儿红细胞凝集破坏出现溶血，引起贫血、水肿、肝脾肿大、高胆红素血症。若体内大量的胆红素侵犯到人的中枢神经细胞核，其发生的黄疸就比较严重，医学上称之为核黄疸，其病死率较高，并且容易留有后遗症。最常见的治疗办法是换血。轻症可采用光疗，又叫蓝光照射，此法为治标之法，不能治本。因此，光疗不能代替换血，但可减少换血的次数。新生儿肝炎的主要表现为黄疸，常常出现在新生儿期，因生理性黄疸持续不退而就诊，在检查确诊后，经一定的治疗60—70%的病人可以治愈，并且预后较好。先天性胆管闭锁的病人出生时，外表均正常，在生后1—1周后，开始出现皮肤黄染，并逐渐加重，其黄色较暗，略带棕绿色。西医称之为绿色黄疸，中医认为属阴黄范畴，其粪便为灰白色是其另一大特点。由于外科手术技术的限制，只有部分病人可采用手术治疗。此外还可采用激素疗法，但本病预后较差，儿3个月后，肝脏开始硬化，6个月到2岁内因肝功衰竭而死亡，仅少数患者存活较长。

　　 婴幼儿黄疸分类

　 　生理性黄疸

　　是婴幼儿出生24小时后血清胆红素由出生时的17～51μmol/L(1～3mg/dl)逐步上升到86μmol/L(5mg/dl)或以上临床上出现黄疸而无其它症状，1～2周内消退。生理性黄疸的血清胆红素足月儿不超过204μmol/L（12mg/dl）早产儿不超过255μmol /L（15mg/dl）。但个别早产儿血清胆红素不到204μmol/L（12mg/dl）也可发生胆红素脑病，对生理性黄疸应有警惕以防对病理性黄疸的误诊或漏诊。

　 　婴幼儿病理性黄疸：

　　(1)黄疸出现得早，生后24小时内即出黄疸；

　　(2)黄疸程度重，呈金黄色或黄疸遍及全身，手心、足底亦有较明显的黄疸或血清胆红素大于12～15毫克/公升；

　　(3)黄疸持久，出生2—3周后黄疸仍持续不退甚至加深，或减轻后又加深；

　　(4)伴有贫血或大便颜色变淡者；

　　(5)有体温不正常、食欲不佳、呕吐等表现者。

　　 病理性黄疸

　　有病理性黄疸时应引起重视，因为它常是疾病的一种表现，应寻找病因。此外未结合胆红素浓度达到一定程度时，会通过血脑屏障损害脑细胞(常称核黄疸)，引起死亡或有脑性瘫痪、智能障碍等后遗症。所以一旦怀疑婴幼儿有病理性黄疸，应立即就诊。

　　常见的几种婴幼儿病理性黄疸

　　(1)溶血性黄疸：溶血性黄疸最常见原因是ABO溶血，它是因为母亲与胎儿的血型不合引起的，以母亲血型为0、胎儿血型为A或B最多见，且造成的黄疸较重；其他如母亲血型为 A、胎儿血型为B或AB；母亲血型为B、胎儿血型为A或AB较少见，且造成的黄疸较轻。这样一来，一些父母会十分紧张，担心孩子会发生ABO溶血，其实要说明的一点是：不是所有ABO系统血型不合的婴幼儿都会发生溶血。据报道婴幼儿ABO血型不合溶血的发病率为11.9%。婴幼儿溶血性黄疸的特点是生后 24小时内出现黄疸，且逐渐加重。

　　(2)感染性黄疸：感染性黄疸是由于病毒感染或细菌感染等原因主要使肝细胞功能受损害而发生的黄疸。病毒感染多为宫内感染，以巨细胞病毒和乙型肝炎病毒感染最常见，其他感染有风疹病毒、EB病毒、弓形体等较为少见。细菌感染以败血症黄疸最多见。黄疸的特点是生理性黄疸后持续不退或生理性黄疸消退后又出现持续性黄疸。

　　(3)阻塞性黄疸：阻塞性黄疸多由先天性胆道畸形引起的，以先天性胆道闭锁较为常见，其黄疸特点是生后1-2周或3-4周又出现黄疸，逐渐加深，同时大便颜色逐渐变为浅黄色，甚至呈白陶土色。

　　(4)母乳性黄疸：这是一种特殊类型的病理性黄疸。少数母乳喂养的婴幼儿，其黄疸程度超过正常生理性黄疸，原因还不十分明了。其黄疸特点是：在生理性黄疸高峰后黄疸继续加重，胆红素可达10-30 mg/dl，如继续哺乳，黄疸在高水平状态下继续一段时间后才缓慢下降，如停止哺乳48小时，胆红素明显下降达50%，若再次哺乳，胆红素又上升。

　　病理性黄疸不论何种原因，严重时均可引起“核黄疸”，其预后差，除可造成神经系统损害外，严重的可引起死亡。因此，婴幼儿病理性黄疸应重在预防，如孕期防止弓形体、风疹病毒的感染，尤其是在孕早期防止病毒感染；出生后防止败血症的发生；婴幼儿出生时接种乙肝疫苗等。家长要密切观察孩子的黄疸变化，如发现有病理性黄疸的迹象，应及时送医院诊治。